Патогенез передраку і раку легенів, індукованого іонізуючоїрадіацією - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес
Патогенез радіаційного раку легкого підпорядковується загальним закономірностям і пов`язаний з активацією клітинних онкогенів в епітеліальних клітинах під дією канцерогенних чинників, появою вогнищ гіперплазії, метаплазії і дисплазії бронхіального, бронхиолярного і альвеолярного епітелію. Ключовим моментом патогенезу раку легкого є пошкодження генома епітеліальної клітини. При цьому реєструються хромосомніаберації і мутації генів, більшість з яких не є строго специфічними і постійно зустрічаються тільки при раку легкого. Найбільш типовою для певного типу раку легкого - дрібноклітинного раку - є делеція в короткому плечі 3-й хромосоми невеликої області - 3р14-23.
Патогенез раку легкого під дією радіації в загальних рисах може бути представлений як стадійний процес, що складається з наступних етапів:
- зміни в геномі соматичної клітини під дією різних канцерогенних агентів і, в ряді випадків, при наявності певних спадкових змін геному;
- активація клітинних онкогенів і супрессия антионкогенов;
- експресія клітинних онкогенів, порушення продукції регуляторних генів;
- злоякісна трансформація клітин з придбанням здатності до автономного зростання.
Автономний ріст раку легкого характеризується відсутністю контролю за проліферацією і диференціюванням клітин з боку організму-пухлиноносія. Це зовсім не означає, що пухлинні клітини знаходяться в якомусь пролиферативном хаосі. Насправді клітини пухлин переходять на аутокрінний або паракрінний механізм регулювання свого зростання. При аутокринной стимуляції росту пухлинна клітина сама продукує фактори росту або онкобелкі - аналоги факторів росту, а також рецептори або онкобелкі - аналоги рецепторів факторів росту. Так відбувається, наприклад, в дрібноклітинному раку легені, клітини якого продукують ростовий гормон бомбезин і одночасно рецептори до нього. При цьому відбувається і паракринна стимуляція, оскільки бомбезин може взаємодіяти і з сусідніми клітинами. Яскравим прикладом паракринной стимуляції пухлини може бути продукція інсуліноподібний фактор росту 2 фібробластами строми раку легені. При цьому фактор зростання взаємодіє з рецепторами на ракових клітинах і стимулює їх проліферацію. Автономний ріст пухлини виражається у втраті контактного гальмування і імморталізаціі (придбання безсмертя) пухлинних клітин, що може бути пояснено переходом клітин на аутокрінний і паракрінний шляху регулювання свого зростання.
Автономність пухлини носить відносний характер, оскільки пухлинна тканина постійно отримує від організму різні поживні речовини, кисень, гормони, цитокіни, принесені з потоком крові. Крім того, вона відчуває впливу імунної системи і прилеглої навколишнього непухлинної тканини. Таким чином, автономність пухлини слід розуміти не як повну незалежність пухлинних клітин від організму, а як придбання пухлинними клітинами здатності до самоврядування.
У злоякісних пухлинах автономний зростання виражений в значній мірі, і вони ростуть швидко, проростаючи прилеглі нормальні тканини. У доброякісних пухлинах він виражений вкрай слабо, деякі з них піддаються регуляторним впливів, ростуть повільно, не проростаючи сусідні тканини.
Морфогенез і морфологічна характеристика радіаційного центрального і периферичного раку легені
Радіаційний рак легені є типовим прикладом раку, який виник в результаті захоплення радіонуклідів тканинами організму. Тому ініціальним ланкою в морфогенезі радіаційного раку легкого є захоплення і депонування в легеневої тканини радіонуклідів.
Бронхи є основною мішенню альфа-опромінення, що виходить від частинок радону, вдихається з повітрям як внаслідок професійних шкідливих умов, так і внаслідок вмісту радону в оселях.
Згідно з даними Американської Академії Наук достатня доза радіації, необхідна для індукції злоякісної трансформації бронхіального епітелію радоновими продуктами, на 30% нижча за ту, яку отримують шахтарі на уранових рудниках.
Важливу роль у розвитку радіаційної патології легень, в тому числі і раку легенів, грають бар`єрні механізми захисту бронхолегеневої системи.
Легкі є найбільшою за площею (80 м2 при видиху і 120 м2 при вдиху) мембраною, яка відділяє організм від зовнішнього середовища, через яку відбувається надходження в організм O2 і висновок СO2. Тому то легкі забезпечені складними захисними системами, що перешкоджають проникненню інфекційних та інших агентів, що ушкоджують в легеневу тканину, яка в нормі залишається стерильною нижче рівня гортані.
Механізми захисту бронхолегеневої системи діють на рівні провідних і респіраторних відділів легені і здійснюються шляхом кондиціонування повітря, механічного очищення, ендоцитозу бронхіальним епітелієм, гуморальної неспецифічної, клітинної неспецифічної, імунної специфічного захисту.
Кондиціювання повітря пов`язано з його обігріванням або охолодженням, зволоженням в верхніх дихальних шляхах і в великих бронхах. Механічне очищення повітря починається з його фільтрації при проходженні порожнини носа. При цьому відбувається осадження інгалірованних частинок на слизових оболонках носа, трахеї і бронхів з подальшим видаленням їх при чханні і кашлі.
Найбільш важливу частину механічної очистки повітря від мікроорганізмів та інших агентів, що ушкоджують становить мукоциліарний кліренс, що діє на рівні бронхів і бронхіол. Останній забезпечується виробленням слизового секрету слизовими залозами бронхів, келихоподібних клітинами і клітинами Клара покривного епітелію, а також биттям вій реснитчатих клітин. До складу слизового секрету крім слизу входять різні глікопротеїни, протеази, сурфактант, IgA. Слизовий покрив має товщину 5-7 мкм і розділений на два шари: на рівні вій він представлений рідкою фазою (золем), що забезпечує сприятливі умови для їх руху, на поверхні епітелію - щільною фазою (гелем). Функціонування мукоцилиарной системи пов`язано з затримкою вдихуваним частинок слизом з подальшим переміщенням їх за рахунок биття війок у напрямку до трахеї і видаленням їх при кашлевом рефлекс.
Відомо безліч станів, при яких відбувається пошкодження мукоциліарногокліренсу, що сприяє розвитку гострих пневмоній: первинна цилиарная дискінезія (синдром Картагенера), холодний або гаряче повітря, наркотичні препарати, тютюновий дим, алергени, повільно реагує субстанція анафілаксії, ПГЕ1, ПГЕ2 і лейкотриен (прискорюють биття війок).
Неспецифічні захисні фактори секрету продукуються в основному поліморфно-ядерними лейкоцитами і макрофагами, постійно присутніми в дихальних шляхах, а також серозними клітинами залоз (інтерферон, лізоцим, лактоферин, протеази, антипротеаз, секреторний імуноглобулін та ін.).
Клітинні механізми неспецифічного захисту легеневої тканини найбільше значення мають в респіраторних відділах легеневої тканини, де немає мукоцилиарной системи, секрету, що містить гуморальніфактори неспецифічного захисту. Найважливішими клітинами цієї системи є альвеолярний макрофаг, поліморфно-ядерний лейкоцит, лаброцит і еозінофіл.
Імунні механізми специфічного захисту бронхів і легеневої паренхіми здійснюються лімфоїдними і макрофагальні клітинами бронхоассоціірованной лімфоїдної тканини і лімфатичних вузлів. Особливе значення має секреція IgA і IgG. IgA у великій кількості міститься в секреті і захищає легені від вірусної інфекції, забезпечує агглютинацию бактерій і нейтралізацію їх токсинів. IgG сироватки і нижніх відділів дихальних шляхів агглютинирует і опсонізірующая бактерії, активує комплемент, прискорюючи хемотаксис гранулоцитів і макрофагів, нейтралізує бактеріальні токсини і віруси, лизирует грамнегативнібактерії.
Всі перераховані механізми захисту забезпечують дренажну функцію бронхів, при порушенні якої виникають сприятливі умови для розвитку гострих пневмоній.
У природних умовах радіонуклідні частки мають складний склад і містять не тільки радіоактивні елементи, а й пилові частинки різної природи з навколишньої атмосфери. У разі, якщо аспірація радіонуклідів відбувається в умовах запилення, то це може призводити до сочетанному впливу на легеневу тканину - радіоактивного і пиловим.
Залежно від розмірів вдихається ядерних частинок вони можуть надходити, а потім осідати і затримуватися в різних ділянках дихальної системи. Так, наприклад, аспірованим частинки діаметром 1-5 мкм досягають респіраторних відділів легені, де можуть захоплюватися і накопичуватися альвеолярними макрофагами. Частинки, розміри яких сягають 20-40 мкм, осідають на слизових оболонках верхніх дихальних шляхів і ушкоджують епітелій великих бронхів.
Дані особливості локалізації инициального пошкодження легеневих тканин при радіонуклідних ураженнях і лежать в основі розвиваються в легенях патологічних процесів, як в їх центральних відділах (в великих бронхах), так і в периферичних (в дрібних бронхах, бронхіолах, альвеолах, интерстиции респіраторних відділів).
У разі дрібних розмірів частинок і пошкодження слизової дрібних бронхів, бронхіол і альвеол виникають бронхіти, бронхіоліти і фіброзуючий альвеоліт. Накопичення радіонуклідів в інтерстиції, а також хронічне запалення призводять до виникнення вогнищевого і дифузного інтерстиціального пневмосклерозу, що створює сприятливий фон для розвитку периферичного раку легені.
Депонування радіонуклідів в легеневої тканини сприяють альвеолярнімакрофаги, при загибелі яких радіонуклідні частки фагоцитируются іншими макрофагами.
Розвивається при цьому фіброз також сприяє накопиченню в легеневої тканини радіоактивного матеріалу, оскільки веде до порушень ліфмо- і кровообігу в легеневої тканини.
Радіонукліди можуть захоплюватися не тільки альвеолярними макрофагами, а й епітеліальними клітинами, надаючи на них пряму шкідливу дію і индуцируя злоякісну трансформацію. Про це свідчать дані виявлення в клітинах периферичної аденокарциноми легені у хворого ліквідатора аварії на Чорнобильській АЕС радіоактивного Cz (Чучалин А. Г., 1993).
У розвитку радіаційного периферичного раку легкого пневмосклероз має важливе значення як фоновий патологічний процес. З одного боку, процес утворення фіброзної тканини в легкому слід розглядати як адаптивний процес, що забезпечує деякий захист тканин від впливу іонізуючої радіації. Але, з іншого боку, склеротичні зміни можуть створювати додаткові умови для злоякісної трансформації епітеліальних клітин. Розвитку склеротичних змін в легенях можуть сприяти також ті пилові домішки, які аспирируется в легені разом з радіонуклідами. Як показали дослідження, проведені нами (Коган, 1989- 1997), морфогенез периферичного раку легені приблизно в 73% випадків пов`язаний з вогнищевим і / або дифузним пневмосклерозом.
Слід зазначити особливості радіаційного пневмофиброза, виявленого нами в випадках розвитку раку легень у хворих уранового виробництва і описаного в літературі (Чучалин А. Г., 1993). Ми спостерігали відкладення кальцинатів в екстрацелюлярний матриксі як в зонах пневмофиброза на території пухлини, так і в самих пухлинних клітинах. Поблизу цих вогнищ можна було бачити навіть формування кісткових балок, що робило їх не відрізняються від заживших туберкульозних вогнищ Гона. Відсутність у хворих ознак ендокринної активності пухлини - продукції кальцитоніну - не дозволяла пояснити гормональну природу появи мікрокальцинатів в пухлинах. Як показав аналіз даних літератури, описані кальцинати можуть складатися з фосфатів кальцію і містити в центральній частині радіонуклідної частку.
При попаданні великих радіоактивних частинок основні зміни локалізуються в великих бронхах, де на тлі хронічного запалення можуть розвиватися дісрегенераторние зміни епітелію-метаплазия, дисплазія, що відносяться до передракових змін. Виникає при цьому рак легені має центральну локалізацію.
У всіх ліквідаторів наслідків вибуху на ЧАЕС в перші ж роки розвинулося хронічне запальне уповільнене ураження бронхіального дерева - хронічний обструктивний бронхіт, нерідко з деструктивним компонентом, і бронхіальна астма (Татарський А. Р. та співавт., 1993). Крім того, виявлялися також ознаки розвитку змін на рівні респіраторних відділів легені - змінена цитограма Балжі і рентгенологічні ознаки інтерстиціального фіброзу. У багатьох хворих реєструються ехокардіографічні і електрокардіографічні ранні ознаки легеневого серця.
Цікавим є виявлення морфологічних ознак атрофічні зміни слизової бронхів ліквідаторів, що пов`язано з активацією апоптозу в епітелії слизової і побічно може підтверджувати їх радіаційну природу.
