Стадійність морфогенезу радіаційного раку легкого - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес
Чи розвивається радіаційний рак легені de novo або через стадію передракових змін, відповідають дві теорії - стрибкоподібної і стадийной трансформації. Відповідно до теорії стрибкоподібної трансформації Н. Ribbert, М. Borst і В. Fischer (1914) пухлина може розвинутися без попередніх змін тканин, про що свідчать дані експериментального вірусного канцерогенезу, а також різноманітні клінічні спостереження. Теоретично можливість стрибкоподібного розвитку пухлини підтверджується існуванням одноступінчастої моделі вірусного канцерогенезу. У переважній же більшості експериментальних моделей пухлин йдеться про многоступенчатом розвитку пухлин.
Теорія стадийной трансформації при пухлинному рості була розроблена вітчизняним ученим онкологом-експериментатором Л. М. Шабадом (1968), який одним з перших висловлювався про вирішальне значення мутації соматичних клітин в походженні злоякісних пухлин.
У 60-х роках, вивчаючи експериментальний канцерогенез в різних органах, він запропонував виділяти чотири стадії в морфогенезі злоякісних пухлин, три з яких належать до передпухлинним процесам: 1) вогнищева гіперплазія, 2) дифузна гіперплазія, 3) доброякісна пухлина, 4) злоякісна пухлина .
В даний час розшифровано та уточнено стадії морфогенезу раку легкого, серед них виділяють, 1) стадію предопухолі - гіперплазії і передпухлинної дісплазіі- 2) стадію неінвазивної пухлини (рак на місці) - 3) стадію інвазивного росту пухлини-4) стадію метастазування.
Передпухлинними дисплазія характеризується розвитком змін як в паренхіматозних, так і стромальних елементах. Основними морфологічними критеріями диспластических процесів вважають появу ознак клітинного атипізму в паренхімі органу при збереженій структурі тканини. У стромі ж вогнищ дисплазії реєструються зміни складу екстрацелюлярного матриксу, поява клітинного інфільтрату, фібробластична реакція та ін. При дисплазії епітелію виявляються поліморфні епітеліальні клітини з гіперхромними ядрами і фігури мітозів не тільки в базальних відділах, потовщується базальна мембрана, накопичуються певні типи колагену і з`являються лімфоїдні інфільтрати. У разі предлейкоза відбувається збільшення бластних клітин до 9%. Крім стереотипних проявів дисплазії як передпухлинного процесу, в різних органах і тканинах є і свої специфічні риси, про що йдеться у відповідних лекціях в приватному курсі патологічної анатомії.
У більшості органів диспластический процес розвивається при наявності проліферації клітинних елементів на тлі попередньої гіперплазії в зв`язку з хронічним запаленням і дісрегенераціей. Однак в ряді випадків дисплазія поєднується з атрофією тканини, як це буває при атрофічному гастриті з перебудовою епітелію, а також при цирозі печінки. Поєднання дисплазії і атрофії не випадково, так як і той і інший процеси мають загальні генетичні механізми, яка має певну кількість клітинних онкогенів, ген-супресор р53 та ін. В одних ситуаціях активація даних генів призводить до апоптозу та атрофії без або в поєднанні з дисплазією , в інших - до проліферації також без або в поєднанні з дисплазією.
На стадії дисплазії реєструються перебудови в роботі онкопротеінов, факторів росту, інтегрінових рецепторів і адгезивних молекул як методами імуногістохімії, так і молекулярної біології. Причому генетичні перебудови можуть значно випереджати морфологічні зміни і служити ранніми ознаками для діагностики передпухлинних змін.
У великих бронхах названі процеси розвиваються при попаданні канцерогенів з повітрям, що призводить до пошкодження мукоциліарного бар`єру, оголення клітин базального шару, що не забезпечені віями, як війчасті клітини, не можуть продукувати слиз, як це відбувається в келихоподібних клітинах у відповідь на пошкодження. Єдині можливі способи реакції базальних клітин на пошкодження - це їх загибель або розмноження. Останнє відбувається в умовах інкорпорації канцерогенного агента, що призводить до плоскоклітинної метаплазії, дисплазії і злоякісної трансформації. Описані механізми мають велике значення для виникнення раку легкого великих бронхів.
В дрібні бронхи, бронхіоли і альвеоли канцерогенні агенти можуть потрапляти не тільки з повітрям, але і приносити з кров`ю і лімфою. Однак, ймовірно, концентрації поступаємих таким чином в легені канцерогенних агентів бувають недостатніми для індукції процесів малігнізації. Це підтверджується даними експерименту і клінічними спостереженнями. Необхідні додаткові умови, що сприяють концентрації канцерогенів. Такими умовами є наявність хронічного запалення і пневмосклерозу, що сприяють також і порушення імунологічного контролю за появою мутованих клітин, порушень міжклітинних регуляторних взаємодій. Показано, що найбільше значення для розвитку раку легкого мають &ldquo-декомпенсированное&rdquo- хронічне запалення і пневмосклероз при туберкульозі, идиопатическом фіброзуючий альвеоліт, в рубцях після перенесеного інфаркту легкого, навколо сторонніх тіл (&ldquo-рак в рубці&rdquo-). У вогнищах хронічного запалення і пневмосклерозу виникають фокуси проліферації епітелію бронхів, бронхіол і альвеол, що складаються з базальних, реснитчатих, слизових клітин, клітин Клара, альвеоцитов 2 порядки. При прогресуванні процесу розвиваються метаплазія і дисплазія бронхіального і бронхиолярного епітелію, вогнища аденоматозу з атипией епітеліальних клітин і атипова гіперплазія епітелію в овальних і щілиноподібних структурах в осередках пневмосклерозу. Описані зміни мають велике значення для розвитку раку легкого дрібних бронхів, бронхіол. Дискусійним залишається питання про можливість виникнення раку легкого з трансформованих альвеоцитов 2. Слід, однак, пам`ятати про можливість розвитку раку легенів без попередніх передракових змін de novo.
Стадія неінвазивної пухлини. Прогресування дисплазії зв`язується з додатковими впливами, які ведуть до наступним генетичним перебудов і злоякісної трансформації. В результаті виникає малигнизированная клітина, яка деякий час ділиться, формуючи вузол (клон) з собі подібних клітин, харчуючись за рахунок дифузії поживних речовин з тканинної рідини прилеглих нормальних тканин і не проростаючи в них. На цій стадії пухлинний вузол не має ще своїх сусідів. Причина останнього невідома. Висловлюється припущення, що це пов`язано з малою масою пухлини, що веде до недостатньої продукції факторів, що стимулюють ангіогенез і стромообразованіе в пухлини. Однак, на нашу думку, видається більш вірною точка зору про відсутність в неінвазивної пухлини певних генних перебудов, які необхідні для здійснення інвазивного росту.
У разі раку стадія зростання пухлини &ldquo-най в собі&rdquo- без руйнування базальної мембрани і без освіти строми і судин називається стадією раку на місці - cancer in situ - і виділяється в самостійну морфогенетичних стадію. Загальна тривалість перебігу даної стадії може досягати 10 років і більше.
Стадія інвазивної пухлини. Вона характеризується появою инфильтрирующего зростання. В пухлини з`являється розвинена судинна мережа, строма, виражена в різному ступені, кордону з прилеглої непухлинної тканиною відсутні за рахунок проростання в неї пухлинних клітин. Інвазія пухлини протікає в три фази і забезпечується певними генетичними перебудовами.
Перша фаза інвазії пухлини характеризується послабленням контактів між клітинами, про що свідчить зменшення кількості міжклітинних контактів, зниження концентрації деяких адгезивних молекул з сімейства CD44 і ін. І, навпаки, посилення експресії інших, що забезпечують мобільність пухлинних клітин і їх контакт з екстрацелюлярний матриксом. На клітинної поверхні знижується концентрація іонів кальцію, що призводить до підвищення негативного заряду пухлинних клітин. Посилюється експресія інтегрінових рецепторів, що забезпечують прикріплення клітини до компонентів екстрацелюлярного матриксу - ламінін, фібронектину, колагеном. У другій фазі пухлинна клітина секретує протеолітичніферменти і їх активатори, які забезпечують деградацію екстрацелюлярного матриксу, звільняючи тим самим їй шлях для інвазії. У той же час продукти деградації фібронектину і ламініну є хемоаттрактантамі для пухлинних клітин, які мігрують в зону деградації в ході третьої фази інвазії, а потім процес повторюється знову.
Стадія метастазування - заключна стадія морфогенезу пухлини, що супроводжується певними гено- і фенотипическими перебудовами пухлини. Процес метастазування пов`язаний з поширенням пухлинних клітин з первинної пухлини в інші органи по лімфатичних, кровоносних судинах, периневрально, імплантаційним, що лягло в основу виділення видів метастазування.
Процес метастазування пояснюється за допомогою теорії метастатичного каскаду, відповідно до якої пухлинна клітина зазнає ланцюг (каскад) перебудов, які забезпечують поширення у віддалені органи. В процесі метастазування пухлинна клітина повинна володіти певними якостями, що дозволяють їй: проникати в прилеглі тканини і просвіти судин (дрібних вен і лімфатичних судин) - відділятися від пухлинного пласта у ток крові (лімфи) у вигляді окремих клітин або невеликих груп клітин зберігати життєздатність після контакту в струмі крові (лімфи) зі специфічними і неспецифічними факторами імунної захисту-мігрувати в венули (лімфатичні судини) і прикріплятися до їх ендотелію в певних органах- здійснювати інвазію мікросудин і рости на новому місці в новому оточенні.
Метастатичний каскад умовно може бути розділений на чотири етапи: 1) формування метастатичного пухлинного субклона, 2) інвазія в просвіт судини, 3) циркуляція пухлинного ембола в кровотоці (лимфотоке), 4) осідання на новому місці з формуванням вторинної пухлини.
Процес метастазування починається з появи метастатичного субклона пухлинних клітин зі зміненою плазмолеммой, в результаті чого відбувається втрата міжклітинних контактів і з`являється здатність до пересування. Потім пухлинні клітини мігрують через матрикс, прикріплений інтегріновие рецепторами до ламінін, фібронектину, колагенових молекулам базальної мембрани судини, здійснюють її протеоліз за рахунок виділення коллагеназ, катепсина еластази, глікозаміногідролази, плазміну і ін. Це дозволяє пухлинних клітин инвазировать базальнумембрану судини, прикріплятися до його ендотелію, а потім, змінюючи свої адгезивні властивості (супресія адгезивних молекул сімейства САМ), відділятися як від пухлинного пласта, так і від ендотелію судини. На наступному етапі формуються пухлинні емболії, які можуть складатися тільки з пухлинних клітин або ж у поєднанні з тромбоцитами і лімфоцитами. Фібриновими покриття таких емболів може захищати пухлинні клітини від елімінації клітинами імунної системи і дії неспецифічних факторів захисту. На заключному етапі відбувається взаємодія пухлинних клітин з ендотелієм венул за рахунок &ldquo-homing&rdquo- рецепторів і CD44 молекул, прикріплення і протеоліз базальної мембрани, інвазія в периваскулярну тканину і зростання вторинної пухлини.
