Теорії канцерогенної дії іонізуючої радіації - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес
Існують дві теорії канцерогенної дії іонізуючої радіації: теорія прямого впливу і теорія опосередкованого впливу (Краєвський Н. А., 1957- Anderson R. et al., 1996).
Теорія прямого канцерогенної дії іонізуючої радіації грунтується на даних про її шкідлива дія різних біомолекул, перш за все ДНК і ферментів. Пряма взаємодія з субстратом іонізуючої радіації призводить до захоплення енергії субстратом, його іонізації і руйнування. При цьому можуть виникати летальні ушкодження, що викликають миттєву смерть клітини. Миттєва смерть клітини розвивається при дозі більше 10 000 радий. Вона настає без схильності до частих мітозу і називається інтерфазної смертю.
Найбільш небезпечні нелетальної пошкодження, що ведуть до мутацій і злоякісної трансформації клітин. Нелетальної пошкодження ДНК можуть полягати в розриві та вирішенні як однієї з комплементарних ланцюжків ДНК, так і двох ланцюжків одночасно.
При пошкодженні однієї з ланцюжків можлива повна репарація пошкодженої ділянки за рахунок збереженій комплементарної ланцюжка. Однак при порушенні системи генів репарації ДНК (ендонуклеази, лігази, ДНК-полімери) не відбувається, що веде до виникнення генних і хромосомних мутацій.
Пошкодження одночасно двох ланцюжків спіралі ДНК може призводити до розривів ДНК і виникнення незворотних мутацій. Репарація ДНК стає неможливою.
Теорія опосередкованого впливу іонізуючої радіації на субстрат пов`язує її канцерогенну дію з утворенням активних радикалів, перш за все активних форм кисню - атомарного кисню, гідроксид-радикала, супероксид-радикала і перекису водню. Активні радикали взаємодіють з ліпідами мембран, ферментами, нуклеїновими кислотами, викликаючи зміни цих молекул, що призводить до руйнування клітинних мембран, мітохондрій, мутацій ДНК.
Досягнення експериментальної і клінічної онкології XX століття дозволили встановити, що розвиток пухлин є результатом виникнення мутацій в соматичних клітинах, що відбуваються при пошкодженні молекул ДНК. Цей висновок підтверджується трьома групами фактів: 1) наявністю кореляцій певних хромосомних мутацій з деякими типами опухолей- 2) розвитком пухлинного фенотипу в клітинах при трансфекції в них онкогенних вірусів-3) виявленням мутагенних властивостей у більшості відомих канцерогенних агентів.
Клітинні онкогени, антіонкогени і сучасні уявлення про радіаційний канцерогенезі
Розглядаючи різні теорії етіології пухлин, дивуєшся тому факту, що різноманітні канцерогенні агенти, що відрізняються за механізмами свого дії, приводять до одного і того ж результату - розвитку пухлин, основною властивістю яких є нерегульований зростання з порушеною дифференцировкой клітин. Пояснення цьому феномену було дано лише в останні десятиліття завдяки відкриттю клітинних онкогенів і антионкогенов. Сучасне уявлення про канцерогенезі зв`язується з можливістю різних канцерогенних агентів викликати такі ушкодження геному клітин, які супроводжуються активацією клітинних онкогенів і / або інактивацією антионкогенов. Зв`язок канцерогенезу з даними генами клітин виник не випадково, так як саме ці гени можуть запускати поділ клітин, беруть участь в контролі їх проліферації і диференціювання.
У 1976 р Stechellen et al. у птахів, а в 1978 р Spector et al. у ссавців виявили ділянку ДНК, гомологічний вірусним онкогена. В активному стані такі ділянки отримали назву клітинних онкогенів, в неактивному - протоонкогенов. Протоонкогени - це нормальні гени клітин. У зрілих тканинах вони, як правило, не активні. Активація протоонкогенов і перетворення їх в клітинні онкогени відбувається при пухлинному рості, а також в ході ембріогенезу. Деякі з клітинних онкогенів активуються також при проліферації і диференціювання клітин в осередках репаративної регенерації.
Клітинні онкогени кодують синтез білків, які називаються онкобелкамі або онкопротеінамі. Слід зазначити, що всі відомі в даний час онкопротеіни беруть участь в передачі митогенетичні сигналів від клітинної мембрани до ядра до певних генам клітин. Це означає, що більшість чинників зростання і інших цитокінів в тій чи іншій мірі можуть взаємодіяти з онкобелкамі.
За функціональної активності і структурному схожості з елементами сигнальної мітогенетичні ланцюжка все онкобелкі можуть бути поділені на: 1) онкобелкі-гомологи факторів росту (c-sis, int-r, k-fgt і ін.), 2) онкобелкі-гомологи рецепторів до чинників зростання (c-erbB, з-егЬА і ін.), 3) онкобелкі, пов`язані з роботою рецепторів - аналоги G-білка (c-ras) і протеінкіназной білки (c-src, c-fps, c-fes, c- abl, c-met), 4) онкобелкі, передають ростові сигнали на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc і ін.).
Для того щоб стимулювати проліферацію клітин, протоонкогени повинні перетворитися в клітинні онкогени. Відомі чотири основних механізми активації протоонкогенов: 1) инсерционно активація - активація під дією вбудованих в геном генів (вірусних), 2) активація при транслокації ділянки хромосоми з вбудованим в нього протоонкогенах, 3) активація шляхом ампліфікації (множенні копій) протоонкогена, 4) активація при точкових мутаціях протоонкогенов.
Инсерционно активація відбувається за участю РНК і рідше ДНК вірусів, які можуть вбудовуватися в геном клітини і своїми генами модулювати активність прилеглих клітинних генів, серед яких можуть виявитися протоонкогени. Ретровіруси можуть бути носіями вірусного онкогена або енхансера, що виконують роль активаторів онкогенов.
Транслокация ділянок хромосом в клітинах може призводити до контакту протоонкогенов з сильними енхансером, як це відбувається при лімфомі Беркітта і хронічному мієлолейкозі людини.
При лімфомі Беркітта спостерігається реципрокная транслокация ділянок 8 і 14-й хромосом. В результаті ділянку хромосоми 8q24, що містить з-шус, транслоціруется на ділянку 14 хромосоми 14q32, в зону дії гена важких ланцюжків імуноглобулінів. У 10% випадків відбувається інший варіант реципрокною транслокации з встраиванием ділянки 8q24, що несе з-шус у 2 хромосому, поблизу генів легких ланцюжків імуноглобулінів. Активні гени імуноглобулінів виступають в ролі енхансером по відношенню до клітинного онкогена з-шус.
Хронічний мієлоїдний лейкоз людини характеризується специфічним генетичним дефектом - Філадельфійської хромосомою, яка утворюється в результаті реципрокною транслокации між 9 і 22-й хромосомами. Ділянка 9-ї хромосоми, що несе протоонкоген з-аи, виявляється на фрагменті 22-ої хромосоми, де формується новий ген- гібрид c-abl-bcr, білковий продукт якого володіє тірозіназной активністю.
Ампліфікація клітинного онкогена проявляється в збільшенні числа його копій і може захоплювати як окремі гени, так і цілі ділянки хромосом. При цьому можуть з`являтися додаткові дрібні хромосоми. Ампліфікація описана для с-шус і c-ras сімейств клітинних онкогенів при раку легкого, сечового міхура, товстої кишки, підшлункової залози. Ампліфікація N-myc знайдена в людській нейробластомі в 38% випадків і корелює з поганим прогнозом життя хворих. Ампліфікація c-neu, онкобелок якого гомологичен рецепторів до Епідермоїдні фактору росту, є поганим прогностичним фактором при раку молочної залози. Накопичення в клітинах карциноми онкопротеіни c-neu призводить до посиленого зв`язування ростових факторів, які синтезуються самими ж пухлинними клітинами (альфа-TGF), що стимулює зростання пухлини по аутокрінному механізму.
Антіонкогени або гени-супресори раку. У геномі клітин виявляються гени, які, навпаки, гальмують проліферацію клітин та мають антіонкогенов дією. Втрата клітиною таких генів може призводити до розвитку раку. Найбільш вивченими антіонкогенов є р53 і Rb (retinoblastoma gene). Втрата Rb виявляється в рідко зустрічається дитячої пухлини ретинобластоме (частота ретинобластоми 1 на 20 000 дітей). 60% ретинобластом розвиваються спорадично, а 40% описуються як спадкові пухлини з аутосомно-домінантним типом успадкування. У випадках спадкового дефекту Rb нормальний ген відсутній тільки на одній алелів. Друга аллель залишається збереженою, тому пухлина може розвинутися тільки при одночасному пошкодженні другого сохранного гена Rb. У разі спонтанно розвилася ретинобластоми втрата Rb зачіпає відразу обидві алелі.
Молекулою 1995 р названий ген-супресор р53. Існує дві форми антіонкогенар53: &ldquo-дика&rdquo- (незмінна) і мутована. У пухлинних клітинах при багатьох типах раку виявляється накопичення мутувати або &ldquo-дикої&rdquo- форми р53 в надмірній кількості, що чинить негативний вплив на регуляцію клітинного циклу, в зв`язку з чим клітина набуває здатності до посиленої проліферації.
Регуляція проліферативної активності клітини за допомогою р53 здійснюється через посилення або ослаблення їм апоптозу. Активація р53 на тлі активації клітинних онкогенів c-fos і з-тус призводить пухлинні клітини до смерті, що і спостерігається при дії на пухлину хіміопрепаратів і радіації. Мутація р53 або інактивація його іншими способами на тлі посилення експресії c-fos, c-myc і bcl-2, навпаки, закінчується посиленням проліферації клітин і злоякісної трансформацією.
