Активація перекисного окислення ліпідів - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес
Важливим проявом токсичної дії кисневих радикалів є пероксидація ліпідів. Насиченість організму ліпідними мембранами, що містять значну кількість залишків ненасичених жирних кислот, робить їх найбільш ймовірними субстратами вільнорадикальних процесів (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991 Halliwell B.et al., 1989).
В активації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) можуть брати участь АФК, іони заліза, органічні радикали. Загальновизнана схема основних реакцій ПОЛ відповідає класичній схемі розгалуженого вільнорадикального окислення органічних сполук. Вважається, що механізми ПОЛ вивчені досить добре. Це знайшло своє вираження в створенні відповідної математичної моделі, що представляє собою систему рівнянь хімічних реакцій з заданими константами (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991).
В процесі ПОЛ розрізняють 4 стадії: ініціювання, продовження, розгалуження і обриву ланцюгів окиснення. Відомо, що ініціює стадією вільнорадикальних реакцій, що протікають в тканинах організму, є утворення супероксидного радикала і інших АФК: перекису водню, синглетного кисню, гідроксильного радикала.
Стадії продовження і розгалуження ланцюгів є більш важкими для вивчення, так як в цей час хімічні реакції за участю різних інтермедіатів ПОЛ йдуть паралельно і з високими швидкостями, на жаль, лише деякі з них можуть бути визначені кількісно. Головним наслідком протікають на цій стадії реакцій є ушкодження мембранних структур. Країни, що розвиваються процеси ліпопероксидації вводять клітку в порочне коло порушень гомеостазу та біоенергетики, який приводить її в кінцевому рахунку до руйнування і смерті.
В цілому процес ПОЛ розвивається за каскадним механізму з подальшим утворенням численних продуктів, які умовно поділяють на проміжні, первинні, вторинні і кінцеві.
Доведено важлива роль іонів заліза в регуляції процесів вільнорадикального окислення (СРО) як в модельних системах, так і в тканинах організму, яка визначається одночасною участю заліза в реакціях ініціювання, розгалуження і обриву ланцюгів окиснення і, відповідно, кінетика реакцій СРО опосередкована змістом і сумарною ефективністю восстановителей ферроксільних іонів: цистеїну, глутатіону, аскорбінової кислоти. Крім того, є точка зору, згідно з якою спрямованість кінцевого ефекту &ldquo-заліза&rdquo- на реакції ПОЛ визначається величиною відносини [Fe2 +] / [Fe3 +] в реакційній системі. Показано, що при контамінації залізом різних мінералів різко підвищується їх гідроксил-генеруюча здатність (Соодаева С. К., 1996). У будь-якому випадку іони заліза є регуляторами вільнорадикальних реакцій в тканинах організму і в модельних біологічних системах (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991).
Найбільш імовірним кандидатом на радикал-ініціатор вважають гідроксильний радикал. Перекисне окислення ліпідів в біологічних мембранах призводить до порушення структурної цілісності, ферментативної активності, рецепторною функції, іонного транспорту і т.д.
Слід зазначити, що ПОЛ-індукують здатність різних АФК нерівнозначна і знаходиться в зворотній залежності від тривалості їх життя (АЛЕ * 2&lsquo- lt; H2O2) І в прямій залежності від їх дифузійної здатності (Біленко М. В., 1989). Коротка тривалість життя АЛЕ * (близько 100 мс) і його висока реакційна здатність обумовлюють різке пошкодження їм мембран, так як відстань, яке він може пройти, - не більше 100 нм поблизу місця його утворення (Halliwell В. et al., 1989). Це властивість гідроксильного радикала лежить в основі місцевого (site-specific) ефекту його дії. Відповідно, будь-які пилові частинки, що містять або контаміновані залізом, можуть розглядатися як site-specific генератори АЛЕ *. Супероксидний радикал здатний до деякої міграції по каналах &ldquo-анионной&rdquo- провідності, H2O2 мігрує практично через все мембрани клітини за винятком мембран мітохондрій (Біленко М. В., 1989). Здатність АФК до міграції, а отже, до поширення пошкоджуючого і ПОЛ-індукує ефекту залежить і від стану мембрани.
Іони заліза не приймають безпосередньої участі в реакціях продовження ланцюгів перекисного окислення, в ході яких відбувається утворення пероксидних радикалів (ROO"), Але коли сформовані гідропероксиди, з`являється додаткове джерело вільних радикалів. Цим джерелом є реакція гідропероксиду і металу змінної валентності, роль якого в організмі практично монопольно грає залізо. Іони двовалентного заліза можуть бути як про-, так і антиоксидантами в реакціях ланцюгового окислення ліпідів, в залежності від їх локальної концентрації на поверхні фосфолипидного шару мембран. З одного боку, іони Fe2 + здатні розгалужувати ланцюга окислення і тим самим різко прискорювати процес ПОЛ, з іншого - в досить високих концентраціях можуть взаємодіяти з пероксидними радикалами, приводячи до обриву ланцюга окислення і тим самим гальмуючи процес ПОЛ. Таким чином, при низьких концентраціях феро-іони є прооксидантами, а при високих, коли починають превалювати реакції обриву ланцюга, проявляють антиоксидантні властивості (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991).
Таким чином, ПОЛ можна охарактеризувати як процес, що розвивається за каскадним механізмом, тобто з послідовним утворенням і перетворенням продуктів з проміжних в первинні, вторинні і кінцеві. Інтенсивність ПОЛ визначається співвідношенням прооксидантно і антиоксидантних систем на кожному з етапів його розвитку. Дане твердження справедливе і для стадії утворення кінцевих продуктів ПОЛ, на якій рівень токсичних метаболітів буде визначатися співвідношенням швидкості реакцій СРО і загальної ефективності роботи існуючих тканинних ферментних систем, що відповідають за їх інактивацію.
Отже, активація ПОЛ відіграє істотну роль в молекулярних механізмах розвитку цілого ряду захворювань: радіаційних ушкоджень, УФ-еритеми, злоякісних новоутворень, інтоксикацій, гіпоксичних та гіпероксіческіх станів, атеросклерозу, тромбозів, пневмокониозов та інших хвороб легенів (Владимиров Ю. А. і співавт. , 1991- Величковський Б. Т, 1995 Halliwell В. et al., 1989).
Розвиток вільнорадикальних реакцій в біологічних системах при впливі фіброгенной пилу
Аерозолі з практично нерозчинними пиловими частинками відносяться до фіброгенной пилу. Така пил, будучи високодисперсною, надає шкідливу дію за рахунок процесів, що протікають на поверхні частинок (Величковський Б. X, 1995).
Численні дослідження свідчать про важливу роль АФК у розвитку легеневих ушкоджень, що викликаються фіброгенного пиловими частинками. Мінерали, що володіють найбільш високою біологічною агресивністю (азбест, кварц, деякі цеоліти), здатні ініціювати утворення АФК та інших метаболітів кисню, принаймні за двома принциповими механізмам. По-перше, вони викликають активацію &ldquo-дихального вибуху&rdquo- фагоцитуючих клітин з утворенням токсичних метаболітів кисню (Соодаева С. К. та ін., 1996). По-друге, хімічні властивості і особливо вміст у них іонів металів змінної валентності обумовлюють помітну каталітичну активність в різних реакціях з утворенням АФК. Особливу роль в патології, опосередкованих радикальними процесами, грає залізо, так як каталізує генерацію високореакціонноспособних АЛЕ * (Kamp D. W. et al., 1992).
У 1984 р S. A. Weitzman і Р. Graceffa, використовуючи ЕПР-спектроскопію, показали, що хризотил-азбест, амозит і крокидолит при спільній інкубації з H2O2 в розчині каталізують освіту АЛЕ `. При цьому каталітична активність була більш виражена у крокидолита - мінералу з високим вмістом заліза. Зв`язування іонів заліза десфералом (ДФ) призводило до практично повного пригнічення продукції АЛЕ. Виходячи з цих даних, автори відводять центральне місце в реакції іонів заліза. Слід зазначити, що ДФ дуже добре зв`язується з азбесту in vitro і in vivo і має антиоксидантні властивості.
Виявлено також освіту АЛЕ * в розчині H2O2 при додаванні крокидолита або скловолокна. Причому сильніший сигнал був зареєстрований зі скловолокном, незважаючи на те, що вміст заліза в склі набагато нижче, ніж в азбесту. Проте доказом того, що навіть мала кількість заліза в склі дійсно відповідає за освіту радикалів, є інгібуючу дію хелатора заліза - ДФ. Хоча вміст заліза в скловолокна (і інших силікату) низька, мабуть, особливе координаційне стан його забезпечує високу каталітичну активність (Gulumian М. et al., 1987).
При дослідженні відновлювальних властивостей різних мінералів встановлено, що чималу і азбести ефективно продукують вільні радикали з розчиненого кисню. Виявлено, що частинки, мінімально активні в продукції радикалів, або не містять іонів заліза, або містять пасивувати залізо (Pezerat Н. et al., 1989).
Інший механізм, за допомогою якого пилові частинки здатні генерувати утворення кисневих метаболітів та інших вільних радикалів, пов`язаний з активацією фагоцитів. Дослідження дії пилу як в модельних експериментах на тваринах, так і у хворих з зпневмоконіози виявили наявність великої популяції запальних клітин, що складається, в першу чергу, з альвеолярнихмакрофагів і поліморфно-ядерних лейкоцитів (ПМЛ). Альвеолярнімакрофаги відіграють дуже важливу роль у розвитку патологічних станів, оскільки вони вже на самих ранніх стадіях скупчуються в зонах, які безпосередньо контактують з пиловими частинками. При цьому вони виділяють різні хемоатрактанти, які залучають запальні клітини, а також фактор росту фібробластів. Важливу роль в патогенезі асбестоза можуть грати і ПМЛ, так як було виявлено, що порушення газообміну найкращим чином корелюють з відсотковим вмістом ПМЛ в рідині бронхоальвеолярного лаважу - БАЛ (Rom W. Н. et al., 1987).
W. Н. Rom з співавт. (1987) вивчали AM з рідини БАЛ від 18 хворих асбестозом, історії хвороби яких мали позначку про наявність у них хронічної експозиції азбесту. Пацієнти були некурящі або утримувалися від куріння протягом усіх п`яти років, протягом яких проводилося дослідження. Було виявлено, що у половини з обстежених хворих AM спонтанно виділяли підвищені в порівнянні з нормою кількості супероксида і перекису водню. Тривалі експозиції азбесту можуть також сприяти збільшенню освіти АФК фагоцитуючими клітинами у відповідь на повторне вплив на них іншим активатором.
Механізми, за допомогою яких пилові частинки здатні індукувати виділення АФК фагоцитами, пов`язані також з безпосередньою активацією ферментних систем, що генерують кисневі метаболіти, наприклад НАДФН-оксидази або системи фосфоліпази С, з подальшим вторинної активацією НАДФН-оксидази. Нещодавно показано, що мінерали (кварц, азбест) здатні безпосередньо активувати основний фермент &ldquo-дихального вибуху&rdquo- НАДФН-оксидазу (Соодаева С. К., 1996). Р. L. Roney і A. Holian (1989) наводять деякі докази на користь активації системи фосфоліпази С. Ці дослідники показали, що хризотил-азбест, на відміну від амфиболов, індукував швидке дозозависимое освіту супероксида AM, причому пік досягався менш ніж через 1 хв. Підвищення продуктивності лікарських на генерацію супероксиду AM зазначалося при нецітотоксіческіх дозах хризотилу і частково придушувалося інгібіторами протеїнкінази С (наприклад, стау- роспоріном, сфінгозин або флуфенаміном) або G-зв`язуючими білками. На користь того, що хризотил активує систему фосфоліпази С в альвеолярних макрофагах свідчить більш високий у порівнянні з контрольними клітинами оборот фосфоінозітола і рівень включення [3Н] -діацілгліцерола, а також більш інтенсивна мобілізація внутрішньоклітинного кальцію, реєструвати двома різними способами: по зростанню світіння флуоресцентного зонда навнутрішньоклітинний кальцій FURA-2 і по стимуляції виходу з клітин радіоактивно міченого кальцію. У порівнянні з іншими відомими активаторами системи фосфоліпази С, наприклад формілірованнимі пептидами, хризотил викликав лише невеликі зміни обміну фосфоінозітола. Швидкість генерації супероксиду під дією хризотилу також була нижче индуцируемой формілірованнимі пептидами. Це поки єдині дані, які свідчать про зв`язок индуцируемой азбестом генерації АФК фагоцитами з активацією фосфоліпази С.
На різних моделях in vitro та in vivo показано участь АФК в легеневій пошкодженні при дії пилових частинок. Крім АФК, певний внесок у розвиток пошкодження тканин можуть вносити - як безпосередньо, так і опосередковано через взаємодію з оксидантами - протеази та інші білки, що вивільняються з клітин фагоцитів.
Відомо, що після експозиції з мінералами макрофаги виробляють і вивільняють широкий спектр біологічно активних речовин, які вносять вклад в розвиток запалення і фіброзу. D. В. Warheit з співавт. (1985) показали, що волокна хризотилу активують освіту компліментзавісімого хемоаттрактанта для макрофагів. Виявлено також стимуляція проліферації легеневих фібробластів in vitro під дією макрофагів, виділених з запилених щурів.
Пошкодження альвеолярних епітеліальних клітин відіграє дуже важливу роль на ранніх стадіях патогенезу хронічних інтерстиціальних захворювань легенів. Згідно із загальним припущенням, пошкодження альвеолярних епітеліальних клітин і підлягає базальної мембрани запускає каскад подій, що призводять у ряді випадків до фіброзу легенів (Kamp D. W, et al., 1992). Ряд досліджень показує, що при пошкодженні епітелію легких, викликаному мінералами, має важливе значення продукція АФК. Наприклад, азбест взаємодіє з епітелієм альвеол незабаром після експозиції in vivo, приводячи за морфологічними ознаками до його пошкодження і стимулюючи проліферацію альвеолярних клітин II типу (Brody A. R. et al., 1989).
Результати деяких досліджень свідчать про активну участь ендотелію судин у патогенезі хронічних інтерстиціальних легеневих захворювань. J. G. N. Garcia і співавт. (1989) при вивченні дії різних пилу на ендотеліальні клітини виявили, що амозит і аттапульгит мають значну цитотоксичність в порівнянні з хризотил-азбестом і скловолокном. Пошкодження клітин пов`язують із захопленням пилу і посиленням метаболізму арахідонової кислоти, про що свідчить дев`ятикратному підвищення викиду стійкого метаболіту простацикліну - 6-кетопростагландіна. Обробка десфералом або каталазой знижувала цитотоксичность по відношенню до цих клітин, а також вивільнення ними метаболіти. Ці дані свідчать про залучення АФК в пошкодження ендотеліальних клітин при дії фіброгенной пилу. Виявлено також, що мінерали здатні змінювати функції фібробластів, а АФК опосередковують їх пошкоджують ефекти (Shatos M.A.et al&bdquo- 1987).
Таким чином, експозиція фагоцитуючих клітин легенів з фіброгенной пилом призводить або до збільшення спонтанного вивільнення оксидантів, або примиритися клітини до більш високого виходу АФК після дії вторинного стимулу. Активні форми кисню залучаються до опосередковане високоцітотоксічной пилом пошкодження не тільки фагоцитів, а й інших легеневих клітин: альвеолярного епітелію, ендотелію, фібробластів.
Відомо, що наявність АФК і іонів заліза є необхідною і достатньою умовою для ініціації реакцій ПОЛ (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991). При вивченні спектра певних АФК, що утворюються під впливом фіброгенного пилу (кварц, азбест), виявлено, що частинки кварцу викликають генерацію пероксиду водню, а азбест - гідроксильних і &ldquo-сайтспеціфічних&rdquo- кріптогідроксільних радикалів. Останні більш ніж в два рази активніше індукують перекисне окислення ліпідів. Так, ПОЛ макрофагів, що визначається за кількістю малонового діальдегіду (МДА), під впливом кварцу збільшується на 53%, а при контакті з волокнами азбесту на 300% (Соодаева С. К. та співавт., 1996). Але, мабуть, важлива роль азбесту все ж полягає в постачанні іонів заліза і каталізі освіти радикалів з гидроперекисей ліпідів або H2O2, оскільки хелатор заліза і антиоксиданти надають захисну дію. Посилення пероксидації ліпідів показано не тільки в експерименті. Виявлено також підвищення рівня ПОЛ в плазмі крові у робітників промислових виробництв (Kamal А.-А. М. et al., 1989). Азбест також призводить до пошкодження ДНК, що є маркером пошкоджень, опосередкованих освітою АЛЕ *, викликаючи розриви ДНК при внесенні його в культуру клітин, а десферал надає протективний дію (Libbus В. L. et al., 1989). Вищевказане свідчить про те, що одним з механізмів цитотоксического і канцерогенної дії азбесту може бути пошкодження ДНК генеруються їм гідроксильних радикалами.
Вищенаведені дані дозволяють представити наступну черговість подій при аерозольному надходженні фіброгенной пилу в організм. Інгалірованниепредмети пилові частинки взаємодіють з AM, викликаючи активацію НАДФН-оксидази клітин, в результаті чого відбувається утворення АФК. Інтенсивність цього процесу залежить від концентрації, часу експозиції, хімічного складу і поверхневих властивостей пилу (Соодаева С. К., 1996). Віднайдені АФК викликають індукцію ПОЛ. Окислені ліпіди, як і радикальні форми кисню, мають хемоаттрактантнимі властивостями, що сприяє міграції в бронхоальвеолярному простір нейтрофілів. Відмінною рисою запалення, викликаного інгаляцією пилових частинок, є стійке збільшення вмісту нейтрофілів в БАЛ. Освіта радикалів різко зростає, так як пилові частинки вступають в контакт з рекрутованими фагоцитами, викликаючи їх активацію. При цьому, крім НАДФН- оксидазної, проявляється і міелопероксідазная активність нейтрофілів. Надмірна продукція АФК викликає ушкодження генетичного апарату, структурної цілісності мембран і загибель клітин. Пил знову фагоцитируется, і відбувається повторення процесу. Частинки здатні персистувати в клітинах протягом тривалого часу. Бар`єром шкідливої дії радикальних і інших продуктів стає фіброзна капсула (Коркіна Л. Г. та співавт., 1988). Активні форми кисню беруть участь в регулюванні фіброзоутворення, впливаючи на зростання і ділення фібробластів, на інтенсивність синтезу ними колагену.
Таким чином, при впливі фіброгенной пилу віднайдені клітинами легенів радикали індукують ПОЛ, вивільняють широкий спектр біологічно активних речовин, ушкоджують ДНК, власне клітини, що призводить до розвитку фіброзу або злоякісних новоутворень в легенях. Розвиток фіброзу або раку легенів може статися через багато років після впливу мінералу, і радикальні реакції включаються в критичні моменти розвитку.
Виходячи з цього, для запобігання шкідливої дії пилу з високою біологічною агресивністю повинні бути перспективні заходи, спрямовані на зниження утворення АФК в легких.
Вільнорадикальних статус пацієнтів з радіаційними пневмопатії, які брали участь в ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС
Радіаційний (радіонуклідне) вплив викликає в живій клітині різні фізичні, фізико-хімічні та хімічні процеси, якими починається складна ланцюг клітинних подій, що призводять до розвитку радіобіологічних ефектів. Одним з основних шляхів реалізації шкідливої дії радіації є інтенсифікація вільнорадикальних процесів в організмі. Посилення цих процесів в клітинах і тканинах у відповідь на радіаційний вплив відбувається відразу після опромінення і в основному при великих дозах радіації - понад 2-3 Гр (Верхогляд І. В. та співавт., 1992). Малі ж дози радіації (до 1 Гр) в експерименті на тварин не викликають різкого зростання рівня СРП.
Перебіг цих реакцій може мати тривалий латентний період з подальшим прогресуванням.
У ліквідаторів аварії на ЧАЕС через 5-6 років виявлено підвищення ліпопероксідов і діенкетонов в плазмі крові. Рівень кінцевого продукту перекисного окислення ліпідів - малонового діальдегіду практично не змінювався (Дьякова А. М. та співавт., 1994). Зареєстровано зміну метаболізму заліза у ліквідаторів. При цьому, з одного боку, спостерігалося підвищення феритину в плазмі крові, але з іншого - зменшення церулоплазміну (Левіна А. А. і співавт., 1993). Виявлено активація ПОЛ у хворих із захворюваннями суглобів, які постраждали під час аварії на ЧАЕС (Ібадова Г. Д. і співавт., 1995).
Вільнорадикальних статус пацієнтів з пневмопатії на віддалених термінах впливу радіації мало вивчений. Недостатньо досліджені СРП в організмі при інгаляційному надходженні радіоактивного пилу. Для найбільш повної оцінки свободнорадикального статусу пацієнтів, що піддавалися сочетанному дії іонізуючого випромінювання в аерозольних радіонуклідів, необхідно вивчення всього ланцюжка УРП: механізмів активації фагоцитів, метаболізму іонів кальцію, процесів ПОЛ.
Відомі дані про посилення вутріклеточной продукції АФК при дії малих доз радіації, що призводить до пошкодження ДНК в ранні терміни променевого ураження. Збільшення внутрішньоклітинної генерації АФК виявлено і при виражених формах спадкових гемоглобинопатий. При відсутності в анамнезі зазначених патологій підвищення внутрішньоклітинної генерації радикалів пов`язано, очевидно, з радіаційним впливом.
Зміна окисного метаболізму фагоцитів обумовлено функціонуванням ферментних систем клітини, в регуляції яких важливу роль відіграють іони кальцію. У гострий період після опромінення тварин малими дозами радіації концентрація цитозольного кальцію зростала в 4 рази, але через три доби поверталася до первинних значень. У цей період можуть з`являтися клони гіперактивних клітин з високим вмістом кальцію. У віддалені терміни після опромінення, коли спостерігається пригнічення клітин, в принципі слід очікувати зменшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію або збереження вихідних значень, але за умови відсутності впливу полютантів.
Вплив і радіації, і агресивного пилу призводить до збільшення пероксидації ліпідів. Цей ефект зберігається протягом тривалого часу. Оцінка утворення продуктів ПОЛ - важливий інформативний параметр, що відображає рівень ушкодження.
У московському НДІ пульмонології проведені дослідження окислювального метаболізму фагоцитів рідини БАЛ і крові, співвідношення поза- і внутрішньоклітинної продукції ними АФК, змісту іонів кальцію і продуктів ПОЛ в крові і рідини БАЛ у пацієнтів із захворюваннями бронхолегеневої системи - ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС. Показники в рідини БАЛ вивчалися в зв`язку з аерозольними ураженнями органів дихання, а в периферичної крові - для оцінки загальної реакції організму. Дослідницькою групою проведено обстеження 18 осіб у віці 35-55 років, в різний час брали участь в ліквідації аварії на ЧАЕС. Як об`єкт дослідження були обрані лейкомасса і плазма периферичної крові, а також клітини і супернатант рідини БАЛ, отримані із застосуванням загальноприйнятих методик.
Зміна СРП в організмі може бути наслідком не тільки радіаційного впливу, а й результатом загострення запального процесу. Щоб диференціювати зміна показників СРП, викликане запаленням, від зумовлених впливом радіації (радіонуклідів), автори розділили пацієнтів на дві групи. В першу групу були включені хворі, у яких, згідно з історією хвороби, незадовго до початку дослідження спостерігалося загострення бронхо-легеневого захворювання, в другу - пацієнти в стадії ремісії.
При вимірюванні продукції АФК у клітинах лейкомасси виявлено зниження внутрішньоклітинної генерації в обох групах, у порівнянні з донорами, що, мабуть, пов`язано з ослабленням неспецифічного імунітету. У той же час внеклеточное освіту радикалів в першій, в другій групах і у донорів достовірно не відрізнялося (Бізюкін А. В. та співавт., 1993). не було виявлено змін і при дослідженні пероксидації ліпідів мембран клітин лейкомасси. Вміст МДА було в межах нормальних значень. Рівень ПОЛ і концентрація іонів кальцію в плазмі крові не відрізнялися від контролю. Таким чином, істотних змін досліджених параметрів вільнорадикального окислення в периферичної крові не виявлено.
Інші дані отримані авторами при вивченні СРП в рідини БАЛ хворих. У супернатанті рідини БАЛ осіб першої групи збільшений рівень МДА, У цих же пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації іонів кальцію. Ці зміни, як видно, пов`язані із залишковим запаленням, яке могло стати причиною активації кальцієвого метаболізму і процесів ПОЛ. У хворих в стадії ремісії дані показники достовірно не відрізнялися від норми.
При дослідженні фагоцитів рідини БАЛ у обох груп пацієнтів рівень пероксидації ліпідів виявився підвищений приблизно в два рази в порівнянні з донорами. Концентрація іонів кальцію в альвеолярних макрофагах також була збільшена. При вимірюванні позаклітинної продукції АФК не виявлено достовірних відмінностей у всіх обстежених. Однак внутрішньоклітинна генерація радикалів в першій групі була майже вдвічі, а в другій групі більш ніж в три рази вище зареєстрованої в клітинах донорів (Бізюкін А. В. та ін., 1993).
Посилення внутрішньоклітинної продукції АФК фагоцитами рідини БАЛ хворих незалежно від стадії захворювання (ремісія або загострення) є, очевидно, показником окисного метаболізму, викликаного радіаційним (радіонуклідних) пошкодженням. Як уже згадувалося, було виявлено збільшення внутрішньоклітинної генерації радикалів при гострому радіаційному впливі. З представлених даних видно, що продукція АФК всередині клітин залишається підвищеною і у віддалені терміни. Слід зазначити, що це збільшення зареєстровано тільки в клітинах рідини БАЛ.
Таким чином, при аерозольних ураженнях органів дихання на віддалених термінах впливу радіоактивних речовин найбільш значущі зміни УРП виявляються в фагоцитах рідини БАЛ. Збільшується концентрація внутрішньоклітинного кальцію, підвищується внутрішньоклітинна продукція радикалів, посилюється пероксидація ліпідів біомембран. Зміни цих ці установки не були залежать від стадії загострення або ремісії бронхолегеневого захворювання і, очевидно, пов`язані з впливом єдиного для обох груп хворих патогенетичного фактора - аерозольного радіаційного впливу. При цьому підвищення в фагоцитах рідини БАЛ внутрішньоклітинної продукції АФК може розглядатися в якості маркера радіонуклідного впливу на віддалених термінах.
I. Emerit et al. (1995) в якості біомаркери радіаційного впливу на віддалених термінах пропонують використовувати показники рівня кластогенних факторів (CFs) в плазмі крові. Ці фактори були виявлені в осіб, що піддавалися дії радіаційного випромінювання при терапевтичному опроміненні і у ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС (у 33 з 47 ліквідаторів). Виявлено позитивна кореляція між кластогенного активністю і отриманою дозою радіації. Показано, що CFs знижуються при терапії препаратом з антиоксидантною активністю - екстрактом Ginkgo biloba.
З огляду на местоспеціфічность розвитку УРП при аерозольних радіонуклідних ураженнях, для лікування таких груп пацієнтів найбільш доцільним видається введення препаратів з антирадикальні і антиоксидантними властивостями саме в легені, інгаляційно або при проведенні програмного бронхоальвеолярного лаважу.
