Можливості антиоксидантної терапії - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес

Механізми захисту організму від вільнорадикальних пошкоджень являють собою складну систему, в якій можна виділити 3 основних ланки:

1. антиоксидантні (АТ) ферменти: СОД, каталаза, глутатіонпероксидази та ін .;
2. низькомолекулярні неферментний антиоксиданти;
3. комплексони іонів металів змінної валентності (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991).

Відповідно з точки зору стратегії фармакологічного втручання можна виділити три основні напрямки:

1. активація ферментів антиоксидантного захисту;
2. використання неферментний антиоксидантів;
3. інгібування систем вільнорадикального окислення.

Активація ферментів антиоксидантного захисту
Основними клітинними AO-ферментами є СОД, каталаза і глутатионпероксидаза - ГТП (Halliwell В. et al., 1989). Вони сукупно обмежують тиск токсичних метаболітів кисню на клітини і захищають їх від окисного ушкодження. СОД каталізує дисмутації супероксидного радикала в перекис водню, а основною функцією каталази є утилізація перекису водню з утворенням води. ГТП здатна поряд з перекисом водню утилізувати безліч токсичних гідроперекисів. Велике значення має також активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і 6-фосфоглюконат-дегідроге- називаються, основних ферментів гексозомонофосфатного шунта.
Спроби фармакологічного використання СОД і каталази для захисту від оксидантного ушкодження легенів привели до неоднозначних результатів. З одного боку, спостерігається позитивна дія, з іншого - ефект обмежений у зв`язку з їх великою молекулярною масою і поганим проникненням всередину клітини. Для поліпшення внутрішньоклітинного транспорту цих ферментів робляться спроби інкапсуляції в ліпосоми. Показана можливість збільшення активності СОД і ГТП при застосуванні кортикостероїдів і селеносодержащіх препаратів.

Застосування неферментний антиоксидантів

Серед неферментний АТ найбільш широко поширений вітамін Е, або &alpha - токоферол - жиророзчинний АТ, який здійснює основний захист мембран від оксидантного ушкодження в організмі людини. Високі AO-властивості поряд з низькою токсичністю роблять вітамін Е вельми перспективним фармакологічним AO-агентом (Ерін А. Н. і співавт., 1988).
Клінічне використання вітаміну Е при гострих оксидантних пошкодженнях легких у людини було ефективно, коли вихідні рівні &alpha - токоферолу були низькими. Що стосується застосування вітаміну Е при різних хронічних захворюваннях легенів, при яких підвищена активність процесів ПОЛ, тобто повідомлення про позитивний клінічному ефекті при його використанні у хворих з хронічними неспецифічними захворюваннями легенів, туберкульоз, з хронічним легеневим серцем, достовірно показано зниження активності ПОЛ при хронічному пиловій бронхіті.
Виявлено виражену антиоксидантну та Хелатуючий дію у природного флавоноїду - рутина (вітамін Р), який ефективно запобігав вільнорадикальні процеси, викликані азбестовим пилом (СоодаеваС. К., 1996).
Різноманітної редокс-активність має широко застосовуваний водорозчинний вітамін С (аскорбінова кислота). Він може гасити супероксидні і гідроксильні радикали, инактивировать оксиданти, що вивільняються стимульований нейтрофилами. Вітамін С реагує з радикальними продуктами як внутрішньоклітинно, так і в тканинах, міжклітинної рідини і секрети, зокрема бронхіальної слизу і сурфактанту. Він оберігає слизову бронхів від дії АФК, що утворюються фагоцитами під впливом мікробів і вірусів, при вдиханні токсичних речовин, вихлопних газів, тютюнового диму, а також пилових частинок (Величковський Б. Т, 1997). Однак вітамін С володіє і прооксидантних властивостями, що пов`язано з його здатністю відновлювати Fe3 + в Fe2 +, який потім може каталізувати утворення високо реакційноздатного гідроксильного радикала. Тому не рекомендується використовувати аскорбінову кислоту в якості самостійного антиоксиданту.
Із синтетичних фенольних АТ найбільш вивчений ионол (дибунол), який утворює стабільні, практично неактивні радикали, тому має високу AO-активністю (в 3-6 разів вище, ніж токоферол), хоча і поступається йому по антірадікальной активності. Слід підкреслити доцільність комплексної AO-терапії. Наприклад, при одночасному застосуванні вітаміну Е і селеносодержащіх препаратів антирадикальна активність &alpha - токоферолу сприяє обриву вільнорадикальних реакцій окислення в мембранах, а утворилися гидроперекиси утилізуються глутатіонпероксидазою.

Інгібування систем вільнорадикального окислення

Ефективними АТ є хелатор іонів металів змінної валентності, в першу чергу заліза. Зв`язування іонів металів пригнічує їх каталітичну активність як на стадії освіти радикальних форм, так і на стадіях ініціації і розвитку ПОЛ (Владимиров Ю. А. і співавт., 1991).
До недавніх пір железохелатірующей терапії приділялася недостатня увага. В якості передбачуваного фармакологічного агента використовувався дезфероксамін. На даний момент більш широке застосування знаходить менш токсичний препарат унітол, що володіє широким спектром AO-дії. Є дані про ефективність його застосування при ендобронхіальном і інтрапульмональном введенні, а також можливості використання у вигляді інгаляцій.
Важливу роль у попередженні участі перехідних металів в оксидантних реакціях відіграє церулоплазмін. Експериментально обґрунтовано доцільність його застосування при легеневих патологіях, де спостерігається активація вільнорадикальних реакцій.
Вельми перспективним є застосування &Nu - ацетил цистеїну (NAC), використовуваного в пульмонології як муколитического кошти. Препарат має виражену антиоксидантну та Хелатуючий активністю. Показані його &ldquo-ловушечний&rdquo- властивості по відношенню до супероксидний радикалам і пероксиду водню, здатність інактивувати найбільш реакційно здатні форми АФК - HOCL і гідроксильні радикали (Auroma О. I. et al., 1989). Вважається, що завдяки цим ефектам NAC пригнічує як спонтанні, таки індуковані мутації в бактеріях, перешкоджає утворенню канцерогенних ДНК аддуктов in vivo (De Flora S. et al., 1991).
З розглянутих вище механізмів ініціації та розвитку·- СРП, а також способів їх корекції слід, що для ефективності патогенетичної терапії необхідно визначення свободнорадикального статусу пацієнтів при даному захворюванні і призначення антиоксидантних засобів, що впливають на конкретні ланки процесів вільнорадикального окислення.

ЛІТЕРАТУРА

Бізюкін А. В., Ямуров Б. X., Тимофєєв А. А., СоодаеваС.К. Вільнорадикальні процеси на віддалених термінах радіаційного впливу // Пульмонологія. - 1993, - №4. - С. 67-70.
Біленко М. В. Ішемічні та реперфузійні пошкодження органів. - М .: Медицина, 1989. 367с.
Величковський Б.Т. Нові уявлення про патогенез професійних захворювань легенів пилової етіології // Пульмонологія. - 1995. - № 1. - С. 6-16.
Величковський Б.Т. Молекулярні і клітинні механізми розвитку захворювань органів дихання пилової етіології. - М., 1997..
Верхогляд І. І., Цудзевич В. А. // Біологія. - 1992. - Т. 32, №3. - С. 412-417.
Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Дєєв О. І. та ін. Вільні радикали в живих системах / / Підсумки науки і техніки. Біофізика. - М., 1991. - Т. 29. - 251 с.
Дьякова А. М., Ліаско Л. І., Сушкевін Г. І. та ін. Стан вільнорадикального окислення ліпідів у ліквідаторів аварії на Чорнобильській АЕС в залежності від умов роботи в зоні радіоактивного забруднення // Гематологія і трансфузіологія - 1994. -№ 1 , -С. 22-24.
Ерін А. Н., Скрипін В. І., Прилипко Л. Л., Каган В. Е. Вітамін Е: молекулярні механізми дії в біологічних мембранах // Кисневі радикали в хімії, біології та медицині. - Рига: РМІ, 1988. - С. 109-129.
Ібадова Г Д., Джагінян А. І., Лопатинський В. В. Зміна показників перекисного окислення ліпідів в процесі санаторно-курортного лікування у хворих із захворюваннями суглобів, які постраждали під час аварії на Чорнобильській АЕС // Зап. курортол. - 1995. -№ 1, - С. 23-25.
Коркина Л. Г., Величковський Б.Т. Роль вільних радикалів кисню в пиловий патології легень // Кисневі радикали в хімії, біології та медицині. - Рига: РМІ, 1988.- С. 153-163.
Левіна А. А., Цибульська &Mu-. М., Лукіна Е. А. та ін. Зміна метаболізму заліза під дією іонізуючої радіації // Гематологія і трансфузіологія - 1993. - М 9. - С. 5-8.
Метелиця Д. І. Активація кисню ферментними системами. - М .: Наука, 1982. - 256с.
Соодаева С. До Вільнорадикальні механізми впливу азбестових волокон на організм: Автореф. дис. ... Д-ра мед. наук. - М., 1996.
Чучалин А. Г. Аерозольні радіонуклідні пневмопатії // Пульмонологія. - 1993. - №4.
С. 6-9.
Auroma &Omicron-.&Iota-., Halliwell В., Поеу В. М., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine // Free Radic. Biol. Med. - 1989. - Vol. 6. - P. 593-597.
Bellavite P. The superoxide forming enzymatic system of phagocytes // Free Radic. Biol. Med. - 1988. - Vol. 4, N4, - P. 225-261.
Brody A. R., Overby С. H. Incorporation of tritiated thymidine by epithelial and interstitial cells in the bronchiolar-alveolar regions of asbestos-exposed rats // Am. J. Pathol. - 1989. - Vol. 134. - P. 133-140.
De flora S., Izzorri A., D&rsquo-Agostini F., Cesarone C. F. Antioxidant activity and other mechanisms of thiols involved in chemoprevention of mutation and cancer // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - P. 122S-130S.
Emerit I., Oganesian N., Sarkisian T. et al. Clastogenic factors in the plasma of Chernobyl accident recovery workers // Radiat. Res. - 1995. - Vol. 144. - P. 198-205.
Garcia J. G. K, Dodson R. F., Callahan K. S. Effect of environmental particulates on cultured human and bovine endothelium // Lab. Invest. - 1989. - Vol. 61. -p. 53-61.
Gulumian M., Van WykJ. A. Hydroxy! radical production in the presence of fibres by a Fenton-type reaction // Chem. Biol. Interact. - 1987. - Vol. 62. - P. 89-97.
Halliwell В., Gvtteridge J. M. Free Radicals in Biology and Medicine. - Oxford: Clarendon Press, 1989. - P. 58-188- 366-494.
Kamal A.-A. M., Gomaa A., Khafif &Mu-. E., Hammad A. S. Plasma lipid peroxides among workers exposed to silica or asbestos dusts // Environ. Res. - 1989. - Vbl. 49. - P. 173-180.
Kamp D. W., Graceffa Ph., Pryor W. A., Weitzman S. A. The role of free radicals in asbestos - indused diseases // Free Radlc. Biot. Med. - 1992. - Vol. 12. - P. 293-315.
Libbus B. L., IUenye S. A. Craighead J. E. Induction of DNA strand breaks in cultured rat embryo cells by crocidolite asbestos as assessed by nick translation // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. - P 5713-5718.
Pezerat H., Zalma R., Guighard /., Javrand MC Production of oxygen radicals by the reduction of oxygen arising from the surface activity of mineral fibers // Non-Occupational Exposure to Mineral Fibers / Eds J. Bingnon, J. Peto, R. Seracci. - Lyon: IARC Sci. PM., 1989. -p. 100-111.
Rom W. N., Bitterhan P. B., Rennard S. I. et al. Characterization of the tower respiratory tract inflammation of nonsmoking inviduals with intrestitia! lung disease associated with chronic inhalation of inorganic dusts // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 136. - P. 1429-1434.
Roney P. L., Holian A. Possible mechanism of chrysotile asbestos-stimulated superoxide anion production in guinea pig alveolar macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1989. - Vol. 100. - P. 132-144.
Rossi F., Bellavite P, Papini E. Respiratory response of phagocytes: terminal NADPH oxidase and the mechanism of its activation // Biochemistry of Macrophages / Eds. D. Evened et al. - London: Pitman, 1986. - P. 172-189.
Rossi F., Bianca V. D., Grzeckowiak M., Bazzoni F. Studies on molecular regulation of phagocytosis in neutrophils. Con А-mediated ingestion and associated respiratory burst independent ofphosphoinisitide turnover, rise in Ca2 +, and arachidonic acid release // J. Immunol. - 1989. - Vol. 142. - P. 1652-1660.
Shatos M. A., Doherty J. M., Marsh J. P., Mossman В. T. Prevention of asbestos-induced cell death in rat lung fibroblasts and alveolar macrophages by scavangers ofactive oxygen species // Environ. Res. - 1987. - Vol. 44. - P. 103-116
Warheit D. B., George G., Hilt L. H. et al. Inhaled asbestos activates complement-dependent chemoattractant for macrophages // Lab. Invest. - 1985. - Vol. 52. - P. 505-514.
Weitzman S. A., Craceffa P. Asbestos catalyzes hydroxyl and superoxide radical generation from hydrogen peroxide // Arch. Biochem. Biophys. - 1984. - Vol 228. - P. 373-376.