Оксатера

Оксатера (Oxatera)

міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin, цис- [оксалатів (транс-1-1-1, 2-діаміноціклогексано) -платіна];

Основні фізико-хімічні характеристики: Білий ліофілізований порошок, вільний від сторонніх включень;

Склад. 1 флакон містить 50 мг або 100мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску лікарського засобу. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. З`єднання платини. Код АТС L01X A03.

дія ліків.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1, 2-діаміноциклогексаном (DACH). Оксаліплатин є енантіомером цис- [Оксана (транс-1-1-1.2-DАСН) платини].

Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також проявляє активність in vitro та in vivo на різних, стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з фторурацилом спостерігали синергічну цитотоксичну дію in vitro та in vivo.

Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформірованіі водні похідні оксаліплатину взаємодіють з ДНК шляхом утворення між- і внутрішньо-тяжевих зв`язків і пригнічують таким чином синтез ДНК, який призводить до цитотоксичності і протіопухолевого ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які не отримували раніше лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг / м² поверхні тіла кожні 2 тижні) в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою (основна група), на відміну від даної комбінації, більш, ніж збільшує вдвічі відсоток частоти відкликання на лікування (49% порівняно з 22%) і пролонгує час виживання без прогресії захворювання (8, 2 порівняно з 6 місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистично достовірних відмінностей щодо якого завгодно з параметрів якості життя. Однак такі показники якості життя, обраховані в балах, як загальний стан здоров`я і наявність болю, були кращими в контрольній групі, а нудота і блювота - гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.

У хворих з метастатичним колоректальний рак, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин в дозі 130 мг / м² кожні три тижні і його комбінація з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою також оцінювалася порівняно з комбінацією 5-фторурацилу з фолієвою кислотою. Результати ефективності бути такими самими, як при режими використання 85 мг / м² препарату кожні 2 тижні. Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою збільшував відсоток відгуку на лікування більш ніж у два рази (34% порівняно з 12%) і збільшував виживання без прогресії захворювання (8, 3 порівняно з 4, 2 місяці).

Однак профіль безпеки при двох схемах дозування різнився. Порівняння двох схем наводитися ниже.

Система кровотворення: (% хворих)

Система травлення: (% хворих)

Більш висока частота шлунково-кишкових побічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частота появи проносу (діареї) в процесі циклу зменшувався при їх повторенні.

Підвищення температури середньої ступені тяжкості і приєднання інфекції (I і II ступені тяжкості) спостерігалися менш часто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 і 6% хворих).

Неврологічна токсичність була аналогічна ризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозі близько 800 мг / м² (6 циклів) 15% або менше.

При тритижневому режимі дозування застосовувалися ті самі правила коригування дози, що і при двотижневого (зниження дози від 130 до 100 мг / м²).

Ефективність препарату при лікуванні іншої лінії не оцінює в порівняльних дослідженнях. В одному тестуванні ІІ фази у хворих з документально підтвердженої прогресією захворювання після лікування 5-фторурацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фторурацилу сприяло появі відкликання на лікування в 20% випадків і, як мінімум в 30% хворих не відзначалося прогресії через 6 місяців.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходить ультрафільтрацію, тобто всіх форм неконюгованой активної і неактивної платини в плазмі крові, після двогодинного вливання препарату в дозі 130 мг / м² кожні 3 тижні протягом 1 - 5 курсів є такою:

Середні значення ППК_0-48 і С_макс розраховані за циклом 5.

Середні значення ППК_0- , V_ss і Cl розраховані за циклом 1.

t1 / 2 розраховані як середнє значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Після закінчення двогодинного вливання 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв`язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до напівперіодів наявність платини в цих матриксу, близьких до природного обороту еритроцитів і альбуміну сироватки крові. Чи не спостерігається кумуляції препарату в ультрафільтратом плазми крові як при застосуванні 85 мг / м² кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг / м² кожні 3 тижні-однакове стан досягається в цьому матриксі при першому циклі. Показники в різних хворих і у кожного окремого хворого відрізнялися незначним чином.

Вважають, що біотрансформація in vitro є результатом неферментативної деградації, не спостерігається опосередкованого цитохромом Р-450 метаболізму діаміноціклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтратом плазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період в системному кровотоці виявили окремі цитотоксичні продукти біотрансформації, включаючи монохлоро-, діхлоро- і дигідро-похідні DACH-платини, разом з деякими неактивними кон`югатами.

Платина виводиться переважно з сечею протягом перших 48 годин після введення.

До п`ятого дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше ніж 3% у калі. Значне зниження кліренсу: з 17, 6 ± 2, 18 л / год до 9, 95 ± 1, 91 л / год спостерігається при нирковій недостатності разом з статистично значущим зниженням обсягу розподілу від 330 ± 40, 9 до 241 ± 36, 1 л . Вплив важкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчена.

Показання для використання. Лікування метастатичного колоректального раку в режимі монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою (препарат першої лінії).

Спосіб використання і дози. Оксатера застосовується виключно у дорослих.

Препарат вводять внутрішньовенно крапельно у вигляді 2 - 6 годинних інфузій. Проводити усереднену гіпергідратацію пацієнтів при застосуванні Оксатери не потрібно.

Рекомендована доза становить 85 мг / м² поверхні тіла один раз на два тижні в режимі монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом. Доза Оксатери може бути скоригована відповідно до чутливості до препарату (див. "особливості застосування").

У разі використання Оксатери в комбінації з 5-фторурацилом, вливання Оксатери завжди має передувати введенню 5-фторурацилу (і інших фторпіримідинів). При повторному введенні кожні два тижні застосовується режим дозування з болюсного введення 5-фторурацилу і тривалої інфузії.

Повторні введення Оксатери проводять тільки при кількості нейтрофілів gt; 1500 / мм і тромбоцитів gt; 50 000 / мкл.

Кількість інфузій призначається індивідуально, в залежності від тяжкості та перебігу захворювання.

Оксатера як правило застосовується у вигляді 2 - 6-годинних внутрішньовенних інфузій в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози в такому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0, 2 мг / мл.

Препарат вводять в периферичну або центральну вену завжди до введення 5-фторурацилу. При екстравазації введення Оксатери необхідно негайно припинити.

Рекомендації з корекції дози і режиму введення

У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів lt; 1500 / мм і тромбоцитів lt; 50 000 / мкл) призначення подальшого курсу відкладають до відновлення лабораторних показників.

При розвитку діареї 4 ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропенії III - IV ступеня (кількість нейтрофілів lt; 1000 / мкл), тромбоцитопенії III - IV ступеня (кількість тромбоцитів lt; 50 000 / мкл) доза Оксатери при наступних введеннях повинна бути знижена з 85 мг / м² до 65 мг / м² на додавання до звичайного зниження дози 5-фторурацилу у разі їх комбінованого використання.

Хворим, у яких в період інфузії або протягом кілька годин після двох годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткового парестезія, наступну інфузію Оксатери варто проводити протягом 6 годин.

Рекомендації з корекції дози Оксатери при розвитку нейротоксичності:

при симптомах (ознаках) нейротоксичності, що викликають біль тривалістю довше 7 днів або при парестезії без функціональних порушень, що триває до подальшого циклу, наступна доза Оксатери повинна бути знижена на 25%;

при парестезії з функціональними порушеннями, що триває до подальшого циклу, введення Оксатери необхідно скасувати;

при зменшенні вираженості ознак нейротоксичності після відміни Оксатери можна розглянути питання про поновлення лікування.

При розвитку стоматиту і / або мукозитів II-го і вище ступені токсичності лікування Оксатерой має бути призупинено до їх усунення або зниження проявів токсичності до I-го ступеня.

Особливі запобіжні заходи при застосуванні

НЕ застосовувати ін`єкційні матеріали (голки і т.д.), які містять алюміній.

НЕ застосовувати препарат в нерозведеному вигляді.

НЕ змішувати з іншими розчинами, які містять хлориди.

НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій же самій інфузійній системі (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, які містять фолиновую кислоту і трометамол як допоміжну речовину).

Оксатеру можна застосовувати одночасно з фолієвою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення.

препарати не можна змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавляти фолиновую кислоту фізіологічним розчином натрію хлориду або лужним розчином.

Після введення Оксатери систему потрібно промити.

застосовувати виключно рекомендовані розчинники (див. нижче).

НЕ застосовувати приготований розчин з ознаками випадання осадка- його слід знищити відповідно до вимог зі знищення токсичних відходів (див. нижче).

розчинення препарату

Для розчинення препарату застосовуються розчинники: вода для ін`єкцій або 5% розчином глюкози.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають до вмісту флакона для виникнення розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг / мл.

З міркувань мікробіологічної чистоти і хімічної стабільності відразу після розведення ліофілізат необхідно починати приготування розчину для інфузій.

Розведена перед інфузією

Для виникнення розчину для інфузій розчинений оксаліплатин розводять в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для виникнення концентрації більше 0, 2 мг / мл. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати виключно прозорий розчин без частинок.

Препарат призначений для одноразового використання. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Якщо розчин не було введено безпосередньо після приготування, відповідальність за підтримання умов і терміну зберігання несе спеціаліст, який його застосовує.

інфузія

Використання Оксатери не вимагає попередньої гідратації. Оксатера, розведена в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для виникнення концентрації більше 0, 2 мг / мл, повинна бути введена в периферичну або центральну вену протягом 2 - 6 годин. При виникненні ознак екстравазації розчину введення препарату необхідно негайно припинити. При застосуванні Оксатери в комбінації з 5-фторурацилом інфузія Оксатери повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення Оксатери, необхідно знищити відповідно до стандартних клінічних заходів з видалення відходів цитотоксичних речовин, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів.

Побічна дія.

Частота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до такої градації: дуже часто (gt; 1/10), часто (gt; 1/100, 1/10), нечасто (gt; 1/1000, 1/100) , рідко (gt; 1/10 000, 1/1000), дуже рідко ( 1 / 10 000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи кровотворення: дуже часто анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія- часто - фебрильна нейтропенія (включаючи Ш -ІV ступінь), сепсис на фоні нейтропенії- рідко - гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія.

При комбінації Оксатери з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою частота виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії вище порівняно із застосуванням лише 5-фторурацилу і фоліновоїкислоти.

Шлунково-кишковий тракт: дуже часто - помірна нудота, блювота, діарея, стоматит, мукозит, болі в області шлунка, запор, анорексія- часто - диспепсія, гастро-рефлюксу, ікота- нечасто - кишкова непроходімость- рідко - коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту.

Рекомендовані профілактичне або лікувальне використання антіеметічних засобів. При спільному застосуванні Оксатери з 5-фторурацилом (в комплексі з фолієвою кислотою або без неї) частота і тяжкість діареї і мукозиту значно зростають порівняно із застосуванням 5-фторурацилу / фоліновоїкислоти. Важка діарея і / або блювота можуть спричинити дегідратацію, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і ушкодження нирок, особливо при комбінації Оксатери з 5-фторурацилом. При лікуванні Оксатерой часто відзначається підвищення активності печінкових ферментів І - ІІ ступеня.

З боку центральної і периферичної нервової системи: дуже часто периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія- часто - запаморочення, менінгізм, депресія, бессонніца- нечасто - підвищена нервозность- рідко - дизартрія.

Нейротоксичність (виникнення болю і / або функціональних порушень) є обмежуючим дозу побічним явищем. Часто симптоми сенсорної нейропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, що звичайно усуваються в проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення, що полягають в труднощі виконання точних рухів, є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризик функціональних порушень для сумарної дози близько 850 мг / м² (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 (12 циклів). У більшості випадків неврологічні ознаки зменшуються або повністю зникають після припинення лікування. Однак в 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локалізовані парестезії помірної інтенсивності (2, 3%) або парестезії, які впливають на функціональну активність (0, 5%).

На тлі лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, що звичайно виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися холодом. Вони характеризуються проходить парестезії кінцівок (з судомами або без них), дизестезією або гипостезии, рідко (1 - 2%) гострим синдромом гортанно-глоткового дизестезії. Останній проявлявся суб`єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об`єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії) або ж спазмом гортані або бронхоспазмом (без стридора або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм щелепи, дизестезія язика, дізатрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ці ознаки і симптоми швидко усувалися як без використання медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхорасширяющих засобів. Збільшення часу інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дають можливість зменшити частоту цього синдрому.

При лікуванні оксаліплатином відзначалися також такі неврологічні ознаки, як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. В поодиноких випадках розвивався неврит зорового нерва.

З боку кістково-м`язової системи: дуже часто - болі в спіне- часто - артралгія, болі в кістках.

З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, одишка- часто - риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів- рідко - фіброз легень.

З боку серцево-судинної системи: часто - болі за грудиною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій.

З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, дизурія.

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - алопеція, шкірне висипаніе- часто - лущення шкіри долонь і ступень, еритематозні висипання, підвищена пітливість, порушення з боку нігтів.

З боку органів зору та слуху: часто - кон`юнктивіт, порушення зору-рідко - транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва.

Алергічні реакції: рідко (при монотерапії оксіплатіном) або часто (при застосуванні в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою або без неї) спостерігалися бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія та анафілактичний шок.

Часто спостерігалися випадки таких алергічних проявів як висип (особливо кропив`янка), Кон`юнктивіт і риніт.

Місцеві реакції: при екстравазації - біль і запальні реакції в місці введення.

З боку лабораторних показників: дуже часто - підвищення рівня лужної фосфатази, активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, порушення вмісту натрію і глюкози в сироватці крові-часто - підвищення рівня креатиніну.

Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність, підвищення маси тіла, порушення смаку.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до оксаліплатину або інших компонентів препарату в анамнезі;

мієлосупресія до початку першого курсу (вихідний рівень нейтрофілів lt; 2 • 10⁹/ Л і / або тромбоцитів lt; 100 • 10⁹/ Л),

периферична сенсорна нейропатія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу;

тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл / хв);

період вагітності та годування груддю, дитячий вік.

Передозування. Специфічного антидоту на випадок передозування Оксатери не існує. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Особливості використання.