Кампто

Кампто (Campto)

Міжнародна назва: иринотекан;

Основні фізико-хімічні характеристики: Прозорий, злегка жовтий розчин;

Склад. 1 мл розчину містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: Д-сорбітол, кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

дія ліків.

Фармакодинаміка. Іринотекан - напівсинтетична похідна камптотецину. Це антинеопластичних агент, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази I. Він метаболізується карбоксилестерази в більшості тканин до похідної SN - 38, який, як було виявлено, має вище активність, ніж іринотекан і більш токсичний, ніж іринотекан стосуються ряду ракових клітин людини. Придушення активності ДНК-топоізомерази I іринотеканом або метаболітом SN - 38 призводить до пошкодження одноцепочной ДНК, яка блокує реплікацію геномної ДНК і є відповідальною за цитотоксичность. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і специфічна до S-фази.

Крім протипухлинної активності, препарат має властивість пригнічувати ацетилхолінестеразою.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники іринотекану не залежить від дози. Розпад препарату в плазмі відповідає дво- і навіть трифазній моделі. Період напіврозпаду в плазмі в першій фазі становить 12 хвилин, у другій - 2,5 год, в третій - 14,2 години. За 24 год 19,9% введеної дози виводиться з сечею. In vitro иринотекан і SN-38 зв`язуються з білками плазми на 65% і 95% відповідно.

Показання для використання. Лікування пацієнтів з прогресуючим колоректальний рак:

- в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою для пацієнтів з прогресуючим колоректальний рак, які не отримували хіміотерапевтичного лікування;

 - як монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

Лікування пацієнтів з цервікального плоскоклітинної карциноми:

- в комбінації з цисплатином для лікування пізніх стадій цервікальної плоскоклітинної карциноми у випадках, коли раніше не проводилася хіміотерапія.

Спосіб використання і дози. Тільки для дорослих пацієнтів.

Кампто не повинен застосовуватися при наявності преципітатів в розчині для інфузій або на стінках флакона. У подібних випадках препарат має бути знищений згідно стандартної процедури знищення відходів цитотоксичних засобів.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Як і інші препарати для парентерального введення, розчин Кампто слід готувати в асептичних умовах. При прийомі правил асептики наберіть шприцом необхідну кількість концентрату Кампто з флакона і введіть в флакон (або пластиковий контейнер) об`ємом 250 мл, який включає 5% розчин глюкози або

0,9% розчин натрію хлориду. Розчин Кампто слід використовувати відразу ж після приготування. Інфузію слід проводити через центральну або периферичну вену. Тривалість інфузії становить не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин.

Монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

Рекомендована доза Кампто становить 350 мг / м², призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хвилин до 90 хвилин і повторюється з інтервалом у три тижні.

Лікування в комбінації з іншими препаратами для пацієнтів, які не отримували будь-якого хіміотерапевтичного лікування.

Безпека і ефективність Кампто в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою була вивчена для наступних схем.

Щотижнева схема: Кампто з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою.

Рекомендована доза Кампто дорівнює 80 мг / м², призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хвилин до 90 хвилин з подальшою інфузією фолієвої кислоти (500 мг / м², тривалість інфузії 2 години) і 5-фторурацилу (2300 мг / м², тривалість інфузії 24 год). Така комбінація називається лікувальним циклом. При використанні даного режиму між циклами необхідний інтервал в один тиждень. Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою з інтервалом 1 раз на два тижні.

Рекомендована доза Кампто дорівнює 180 мг / м², призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хвилин до 90 хвилин з подальшою інфузією фолієвої кислоти (200 мг / м², тривалість інфузії 2 години) і 5-фторурацилу (400 мг / м² болюсно і потім 600 мг / м² - тривалість інфузії 22 год). На другий день фолієва кислота і 5-фторурацил вводяться за такою ж схемою, як і в перший день.

Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто і цисплатин.

Рекомендована доза Кампто дорівнює 160 мг / м², призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває 30 хвилин з подальшою інфузією цисплатину (тривалість інфузії 1-3 год).

Доза і частота введення можуть коригуватися в залежності від результатів аналізу крові та побічних ефектів, які спостерігаються у хворих.

Регулювання дози.

Кампто вводять після відповідного усунення усіх побічних явищ ступені 0 або 1 NCI-CTC (Стандартні критерії токсичності Національного Інституту раку) і після повного припинення діареї, пов`язаної з лікуванням.

Перед тим, як починати наступну інфузію препарату, дозу Кампто, 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, потрібно зменшити з урахуванням найбільш виражених побічних явищ, які спостерігалися в період попередньої інфузії. Лікування потрібно відкласти на 1-2 тижні з метою усунення всіх побічних ефектів, пов`язаних з терапією.

Дозу Кампто і (або) 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, зменшують на 15 - 20% при наявності таких побічних явищ:

- гематологічні прояви токсичності (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 і лихоманка 2-4 ступені), тромбоцитопенія і лейкопенія (4-го ступеня);

- негематологічні прояви токсичності (3-4 ступені).

Пацієнтам, у яких виявлено асимптоматичну нейтропению (lt; 500 клітин / мм³), Лихоманку або інфекційний процес, викликані нейтропенією (t^° gt; 38^°C і число клітин lt; 1000 / мм³ ), Або сильне діарею, доза Кампто в наступному циклі повинна бути знижена з 350 мг / м² до 300 мг / м ^2. Якщо при дозі 300 мг / м ² у пацієнта утримуються зазначені явища, в наступному циклі доза повинна бути знижена від 300 мг / м² до 250 мг / м².

Кампто не слід призначати пацієнтам з кількістю нейтрофілів в периферичної крові менш як 1500 / мм ³.

У пацієнтів з рівнем нейтропенії lt; -1500 / мм ³ або такими побічними явищами, як діарея, нудота, блювання, призначення Кампто необхідно відкласти до моменту ліквідації зазначених симптомів, особливо діареї.

Тривалість лікування.

Лікування слід продовжувати до моменту, коли об`єктивними методами контролю доведено прогресування захворювання або виникає надмірна токсичність.

Пацієнти похилого віку.

Специфічних фармакокінетичних досліджень у осіб похилого віку не проводили. Однак, підбір дози в цій популяції пацієнтів повинен бути особливо ретельним через ослаблені в них біологічних функцій. Ця популяція пацієнтів вимагає більш інтенсивного спостереження.

Пацієнти з порушенням прохідності кишечнику.

До ліквідації порушень кишкової прохідності лікування Кампто протипоказано.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Кампто не рекомендують застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки досліджень в цій популяції не було.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

При монотерапії: у хворих з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50% кліренс іринотекану знижений, тому ризик гематотоксичних проявів зростає. Тому в цій популяції пацієнтів необхідно часто проводити дослідження показників розгорнутого аналізу крові.

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми не більше, ніж у 1,5 рази, рекомендують дозу Кампто 350 мг / м².

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми в 1,5 - 3 рази, рекомендують дозу Кампто 200 мг / м².

Якщо рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, лікування Кампто не рекомендують.

Даних щодо використання Кампто разом з іншими цитостатиками у хворих з порушенням функції печінки немає.

Побічна дія. Колоректальний рак.

Шлунково-кишкові порушення.

Діарея у віддалені терміни (через 24 годину і більше після введення препарату), дуже рідко - псевдомембранозний коліт, нудота і блювота, дегідратація (пов`язана з діареєю і (або) блювоті).

Можливі нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності у пацієнтів, у яких виникали епізоди дегідратації, асоційованої з нудотою і (або) блювоті.

Інші шлунково-кишкові порушення: замку, нечасті випадки обструкції кишечника, кишкової непрохідності, шлунково-кишкових кровотеч і рідкісні випадки коліту, в тому числі, тіфліти, ішемічного або виразкового коліту, кишкової перфорації. Інші різко виражені ефекти включають анорексію, біль в животі і мукозит.

Гематологічні порушення.

Нейтропенія є токсичним ефектом, який обмежує дозу.

Нейтропенія є оборотними і некумулятівною- найбільш зниження кількості нейтрофілів спостерігається в середньому на 8-й день після введення препарату, незалежно від того, застосовували його як препарат монотерапії або у складі комбінованої терапії. Повне відновлення кількості нейтрофілів до норми звичайно відбувається до 22-го дня.

Можливе виникнення лихоманки на фоні нейтропенії, проявів інфекції на тлі нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії. Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються до 22-го дня.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігали у хворих з сепсисом. В одному випадку спостерігали периферичну тромбоцітопеніію з появою антитромбоцитарних антитіл.

Генералізовані порушення і реакції в місці інфузії препарату.

Гострий холінергічний синдром.

Основними симптомами при цьому були рання діарея, а також біль у животі, кон`юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилатація, пітливість, пронос, слабкість, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча і посилена салівація, які виникали протягом перших 24 год після інфузії Кампто. Згадані симптоми проходили після введення атропіну.

Можливий розвиток важкої астенії, лихоманки через відсутність інфекції і важкою супутньою нейтропенії. Іноді з`являлася помірна реакція в місці інфузії препарату.

Серцеві порушення.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпертензії в період або після інфузії препарату.

Дихальні порушення.

В поодиноких випадках з`являлася інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях.

Спостерігали ранні побічні ефекти, в тому числі, задишку.

Порушення з боку шкіри і шкірних покривів.

Алопеція була звичайним, проте зворотним явищем.

Повідомляють про незначно виражені шкірні реакції, проте вони нетипові.

Порушення з боку імунної системи.

Повідомля про нетипові незначно виражені алергічні реакції і рідкісні випадки анафілактичних / анафілактоїдних реакцій.

Порушення з боку м`язово-скелетної системи.

Повідомля про ранні ефекти, спазми і парестезії.

лабораторні тести

При монотерапії можливе транзиторне, слабке або помірне підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну через відсутність прогресування метастазів в печінці і транзиторне слабке або помірне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

При комбінованої терапії можливо транзиторне (1-2-го ступеня) підвищення рівнів SGPT, SGOT, лужноїфосфатази і білірубіну в сироватці крові через відсутність прогресування метастазів в печінці.

Дуже рідко спостерігали транзиторні зміни 3 ступені рівня білірубіну, транзиторне підвищення рівня амілази, іноді - транзиторне підвищення рівня ліпази.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпокаліємії.

Порушення з боку нервової системи.

Можливі випадки транзиторних мовних порушень, пов`язаних з інфузією Кампто.

цервікальний рак

 Найбільш частими побічними реакціями, пов`язаними з терапією, були діарея і нейтропенія.

Шлунково-кишкові порушення.

Дуже часто: важка діарея- можливі: важка нудота, важка анорексія, важке блювання і виражений біль.

Порушення з боку системи крові.

Дуже часто: важка нейтропенія, важка тромбоцитопенія і важка анемія- можливі: важкі інфекції і фебрильна нейтропенія.

Генералізовані порушення.

Часто: важка лихоманка через відсутність інфекції.

Шкірні прояви.

Часто: важка алопеція і важкі шкірні реакції.

Лабораторні дослідження.

Часто: істотне підвищення рівнів SGOT, білірубіну і лужної фосфатази.

Протипоказання. Неспецифічний виразковий коліт і / або порушення кишкової прохідності.

Кампто протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є свідчення на важкі реакції гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до інших складових компонентів препарату.

Вагітність і лактація.

Рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш, як в 3 рази верхню межу норми.

Виражене гальмування кістково-мозкового кровотворення.

Зального стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів.

Передозування. Повідомляють про випадки передозування при введенні дози, яка приблизно вдвічі перевищувала терапевтичну, що може стати фатальним. Найбільш істотними побічними реакціями при цьому були важка діарея і тяжка нейтропенія. Видом антидотів до Кампто немає. У таких випадках потрібно призначити симптоматичне лікування для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Особливості використання. При приготуванні розчину Кампто і роботі з препаратом, як і іншими протипухлинними засобами, слід дотримуватися обережності. Необхідно користуватися маскою, медичними рукавичками та захисними окулярами.

Якщо розчин Кампто потрапить на шкіру, негайно вимийте її водою з милом. При попаданні розчину Кампто на слизові оболонки негайно промийте їх водою.

Запобіжні заходи.

Кампто можна застосовувати тільки в установах, які спеціалізуються з проведення цитотоксичної хіміотерапії, і тільки під ретельним наглядом лікаря, кваліфікація якого дозволяє йому вводити протипухлинні препарати.

З огляду на на природу і частоту побічних явищ, Кампто призначають в таких випадках тільки після оцінки співвідношення користі і можливого терапевтичного ризику:

- пацієнтам з наявністю факторів ризику;

- в деяких поодиноких випадках, коли пацієнти, ймовірно, не будуть дотримуватися рекомендацій щодо корекції побічних дій (при необхідності негайного і тривалого лікування діареї, об`єднаного з споживанням великої кількості рідини). Для таких пацієнтів рекомендують ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні Кампто як засіб монотерапії препарат зазвичай вводять кожні три тижні. Однак, у пацієнтів, які вимагають ретельного спостереження або у яких є особливий ризик вираженої нейтропенії, надають переважно щотижневому режиму введення препарату.

Діарея у віддалені терміни.

Пацієнтів необхідно проінформувати про можливість діареї у віддалені терміни, яка починається через 24 год і більше після інфузії Кампто ^і в будь-яку годину до початку подальшого циклу терапії. При монотерапії перші випорожнення Рідкісній консистенції можливі в середньому на 5-й день після інфузії Кампто. Пацієнт повинен швидко довести до відома лікаря про ці прояви і відразу розпочати відповідне лікування.

Ризик діареї є підвищеним у пацієнтів, які в минулому перенесли променеву терапію живота, у яких виявляють базальний лейкоцитоз і у жінок, які перенесли променеву терапію органів малого таза. При відсутності адекватного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо у хворих з супутньою нейтропенією.

При виникненні перших рідкісних випорожнень пацієнт повинен почати пити велику кількість рідини, яка включає електроліти- негайно потрібно почати відповідну терапію діареї. Таке лікування призначають у відділенні, в якому призначали Кампто. Лікування діареї необхідно починати якомога швидше.

Сучасне рекомендоване лікування діареї передбачає використання лоперамида в високих дозах (4 мг спочатку, далі по 2 мг через кожні 2 години). Таку терапію продовжують до 12 годину після появи останніх рідкісних випорожнень, причому змінювати цю схему не рекомендується. Не за яких обставин лоперамід неможна приймати довше, ніж 48 годин поспіль в цих дозах, через ризик паралітичної кишкової непрохідності, а також менше 12 год.

Крім використання коштів лікування діареї, профілактично призначають антибіотик широкого спектру дії, якщо діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів lt; 500 / мм³).

Крім антибіотикотерапії, рекомендують госпіталізувати пацієнта з метою лікування діареї в таких випадках:

- діарея, яка супроводжується поносом;

- важка діарея, яка вимагає внутрішньовенної гідратації;

- діарея, яка триває більше 48 год після початку терапії лоперамідом в високих дозах.

Лоперамід не можна приймати профілактично, навіть у випадках, коли пацієнти переносили діарею в період попередніх циклів терапії.

У пацієнтів з тяжкою діареєю зростає ризик інфекційних ускладнень і гематологічних проявів токсичності. При наявності важкої діареї необхідно регулярно здійснювати розгорнутий загальний аналіз крові.

Гематологія.

Щотижневий контроль кількості клітин крові рекомендується протягом усього курсу лікування Кампто. Пацієнти повинні знати про ризик нейтропенії і важливість проявів лихоманки. У разі фебрильної нейтропенії (з температурою понад 38 ° С і кількістю нейтрофілів 1 000 / мм ³ і менш) потрібно негайно почати стаціонарне лікування з внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектру дії.

У пацієнтів, у яких виникали важкі гематологічні порушення, в наступних циклах терапії рекомендують зменшити дозу препарату (див. Розділ: "Спосіб використання і дози ").

Ураження печінки.

Функціональні печінкові тести необхідно проводити до початку лікування і перед кожним з циклів. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс іринотекану знижується, і тому зростає ризик гематотоксичності. Тому в цій популяції пацієнтів необхідно часто проводити підрахунок клітин крові. Кампто не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш, як в 3 рази.

Нудота і блювання.

Профілактичне лікування антиеметиків рекомендують перед кожним введенням Кампто. Пацієнти, у яких виникає блювота, до якого прісоедіняетться діарея у віддалені терміни, потребують негайної госпіталізації для лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При появі гострого холінергічного синдрому вводять атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо немає клінічних протипоказань. Обережності потрібно дотримуватися у хворих з бронхіальною астмою. Якщо у пацієнта виникає гострий і тяжкий холінергічний синдром, при інфузії наступних доз Кампто рекомендують профілактичне введення атропіну сульфату.

Особи похилого віку.

Через ослаблені біологічних функцій, особливо функції печінки, вибір дози Кампто для пацієнтів похилого віку проводять з обережністю.

Пацієнти з обструкцією кишечника

Таким пацієнтам не можна вводити кампто до повної ліквідації проявів обструкції.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження в цій популяції пацієнтів не проводили.

інші

Оскільки до складу препарату входить сорбітол, його не можна вводити особам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або порушення кровообігу спостерігали у пацієнтів, у яких виникали епізоди важкої дегідратації, асоційованої з діареєю і (або) блювоті або сепсисом.

Вагітність і лактація.

Повідомлення про використання Кампто при вагітності відсутні. За даними, які отримують при дослідженнях на кроликах і щурах, Кампто має ембріотоксичну, фетотоксіческое і тератогенну дії. З огляду на на ці відомості, Кампто не повинен застосовуватися при вагітності. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати вжиття заходів запобігання вагітності в період лікування Кампто і принаймні протягом трьох місяців після закінчення терапії.

У разі виникнення вагітності необхідно негайно довести до відома про це лікаря, який проводити лікування (див. Розділ: "Протипоказання").

У лактуючих щурів ¹⁴З - Іринотекан виявлявся в молоці. Дані про те, чи проникає іринотекан в материнське молоко для людини, відсутні. Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у новонародженого, на період лікування Кампто слід припинити грудне вигодовування (див. Розділ: "Протипоказання").

Керування автомобілем або виконання інших потенційно небезпечних завдань.

Пацієнтів необхідно проінформувати про можливість запаморочення або порушень зору протягом 24 год після інфузії Кампто і рекомендувати відмовитися від водіння автомобіля і роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Параметри фармакокінетики Кампто в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою порівнянні з такими при застосуванні Кампто для монотерапії. Взаємодія між Кампто і блокаторами нервово-м`язової передачі не може бути виключена. Оскільки Кампто має Антіхолінестеразноє активність, можливе збільшення тривалості нервово-м`язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія проти нервово-м`язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими миорелаксантами.

У кількох дослідженнях показано, що одночасне використання протисудомних препаратів, які індукують CYP3A (напр., Карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), спричиняє зниження експозиції до іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду і зменшує його фармакодинамічні ефекти. Крім індукції ензимів цитохрому Р4503А, в зменшенні експозиції до іринотекану і його метаболітів можуть мати роль посилення глюкуронізації і велика інтенсивність біліарної секреції. У дослідженні встановлено, що одночасний прийом кетоконазолу призводило до статистично значного зниження AUC і APC і істотного зростання AUC SN-38, порівняно з прийомом тільки іринотекану.

Кампто необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають ліки, які пригнічують (напр., Кетоконазол) або індукують (напр., Карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) метаболізм препаратів, що відбувається за участю цитохрому Р450 3А. Необхідно уникати одночасного прийому інгібіторів / індукторів цього метаболічного шляху, оскільки це може змінювати метаболізм Кампто.

У невеликі фармакокінетичну дослідженні (n = 5), в якому учасники брали Кампто одночасно з St. John`s Wort (Hypericum perforatum) в дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 в плазмі на 42%.

St. John`s Wort (Hypericum perforatum) не можна приймати одночасно з Кампто, оскільки він знижує рівень SN-38 в плазмі.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 ° С, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

Розчин Кампто необхідно вводити негайно після розчинення, оскільки він не містить антибактеріальних консервантів. Якщо розчинення і розведення розчину виникає в строго асептичних умовах (наприклад, на планці з ламінарним потоком повітря), то розчин Кампто можна ввести (інфузія закінчена) протягом 12 год при зберіганні його при кімнатній температурі і протягом 24 год при зберіганні при температурі 2 -8 ° С від моменту відкриття флакона.