Оксол

Оксол (Eloxatin)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin - цис- [оксалатів (транс-1-1-1, 2 діаміноціклогексано) -платіна];

Основні фізико-хімічні характеристики: Білий або майже білий ліофілізований порошок (в формі таблетки або порошку);

Склад. 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатіна- 1 мл відновленого розчину містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску лікарського засобу. Порошок для приготування інфузійного розчину.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. З`єднання платини.

Код АТС L01X A03.

дія ліків.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1, 2-діаміноциклогексаном (DACH). Оксаліплатин є єдиним енантіомером цис- [Оксана (транс-1-1-1.2- DACH) платини].

Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також проявляє активність in vitro та in vivo на різних, стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro і in vivo.

Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю вивчений, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформірованіі, водні похідні оксаліплатину взаємодіють з ДНК шляхом утворення між- і всередині тяжевих зв`язків і пригнічують синтез ДНК, який призводить до цитотоксичності і протіопухолевому ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які раніше не отримували лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг / м² кожні два тижні) в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою, на відміну від комбінації 5-фторурацилу і фоліновоїкислоти, більш ніж збільшує вдвічі відсоток частоти відкликання на лікування (49% в порівнянні з 22%) і пролонгує час виживання без прогресії захворювання (8, 2 в порівнянні з 6 місяцями). Між двома групами лікування не було виявлено серйозних відмінностей щодо якості життя. Однак такі показники якості життя, обраховані в балах, як загальний стан здоров`я і наявність болю, були кращими в контрольній групі, а нудота і блювота - гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика ультрафільтрованой платини, тобто всіх форм неконюгованой активної і неактивної платини в плазмі, після 2-годинного вливання препарату в дозі 130 мг / м², кожні три тижні, протягом 1 - 5 курсів така:

Середні значення ППК0_-48, З_кон і С_макс розраховані за циклом 5.

Середні значення ППК0_-¥-, V_ss і Сl розраховані за циклом 1.

t1_{/ 2} розрахована як середні значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Під кінець 2-годинного вливання 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротних поєднується з еритроцитами і білками плазми, ці процеси близькі до природних. Чи не спостерігається значної кумуляції препарату в ультрафільтрованіі плазмі як при застосуванні 85 мг / м² кожні два тижні, так і при застосуванні 130 мг / м² кожні три тижні-стан рівноваги досягається в ній вже при першому циклі. Показники в різних хворих і у кожного окремого хворого відрізнялися незначно.

Біотрансформація in vitro є результатом неферментного розкладання і не підлягає опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноціклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі хворого, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтратом плазми в кінці двогодинного вливання. У більш пізній період в системному кровообігу разом з деякими неактивними кон`югатами були ідентифіковані деякі цитотоксичні метаболіти, такі як монохлоро-, діхлоро- і двоводного -DACH-платина.

Платина виводиться переважно з сечею протягом перших 48 годин після введення.

До п`ятого дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше ніж 3% - в калі.

Значне зниження кліренсу - з 17, 6 ± 2, 18 л / год до 9, 95 ± 1, 91 л / год - спостерігалося при нирковій недостатності разом з статистично значущим зниженням обсягу розподілу від 330 ± 40, 9 до 241 ± 36, 1 л. Вплив важкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчалось.

У доклінічних дослідженнях було показано, що оксаліплатин є мутагенним і кластогенного в тест-системах ссавців і виявляє ембріонтоксічность у щурів. Ймовірно, оксаліплатин канцерогенний, однак дослідження з канцерогенезу не проводилися.

Показання для використання. Оксол є препаратом першої лінії при лікуванні метастатичного колоректального раку в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою.

Спосіб використання і дози. Оксол рекомендований до використання тільки дорослим. Рекомендована доза оксаліплатину при первинному лікуванні становить 85 мг / м² внутрішньовенно, така ж доза вводиться повторно кожні два тижні.

Дозування Елоксатину має призначатися відповідно до переносимості препарату (див. "особливості використання").

Оксол необхідно застосовувати завжди раніше, ніж фторопірімідіни.

Оксол звичайно застосовується у вигляді 2-6-годинних внутрішньовенних інфузій в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози, при такому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0, 2 мг / мл.

Найбільш часто Оксол застосовується в комбінації з 5-фторурацилом шляхом постійної інфузії. Для лікування, яке повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу і безперервної інфузії.

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок.

Використання Елоксатину не вивчалась при лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. "Протипоказання").

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю лікування можна починати зі звичайною рекомендованої дози (див. "особливості застосування"). Немає потреби коригувати дозу хворим зі слабким порушенням функції нирок.

Хворі з порушеною функцією печінки.

Використання Елоксатину не вивчалась при лікуванні хворих з тяжкою недостатністю функції печінки. Чи не спостерігалося підвищення гострої токсичності оксаліплатину в осіб з аномальними результатами початкових аналізів функції печінки. В ході клінічних досліджень не проводилося особливої корекції доз для хворих із зміненими результатами аналізів функції печінки.

Люди похилого віку.

Чи не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при застосуванні його як засобу монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у хворих старше 65 років. Отже, не потрібно спеціальної корекції дозування для хворих літнього віку.

Спосіб використання.

Оксол застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Використання Елоксатину не вимагає прегідратаціі.

Оксол, розведений в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для виникнення концентрації вище 0, 2 мг / мл, необхідно вводити в периферичну вену або в центральну вену протягом 2 - 6 годин, завжди до введення 5-фторурацилу.

При транссудации введення оксаліплатину слід негайно припинити.

Особливі запобіжні заходи.

НЕ застосовувати ін`єкційні матеріали, які містять алюміній.

НЕ застосовувати препарат в нерозбавленому вигляді.

НЕ змішувати з іншими розчинами, які містять хлориди.

НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій же самій інфузійній системі (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, які містять фолиновую кислоту і трометамол як допоміжну речовину). Оксол можна застосовувати одночасно з фолієвою кислотою за допомогою Y-подібної системи інфузії, з розгалуженням безпосередньо перед місцем введення. Препарати не можна змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розбавляти ізотонічними розчинами для вливань, такими як 5% розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавляти фолиновую кислоту фізіологічним або лужним розчином.

Після введення оксаліплатину систему треба промити.

ЗАСТОСОВУВАТИ ЛИШЕ рекомендовані розчинники (див. нижче).

НЕ застосовувати свежепріготовий розчин з ознаками випадання осаду, його потрібно знищити відповідно до вимог що стосуються знищення токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату.

Для розчинення препарату застосовуються такі розчинники: вода для ін`єкцій або 5% розчин глюкози.

Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакон для виникнення розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг / мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають у флакон для виникнення розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг / мл.

З мікробіологічної та хімічної точки зору, свіжоприготований розчин необхідно негайно розвести в 5% розчині глюкози.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без частин.

Препарат призначений для одноразового використання. Незастосування розчин підлягає знищенню.

Розведена перед інфузією.

Відбирають необхідну кількість знову приготовленого розчину з флакона і розбавляють 5% розчином глюкози до 250 - 500 мл для виникнення концентрації більше 0, 2 мг / мл. Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Фізико-хімічна стабільність розчину для інфузії показана протягом 24 годин при температурі + 2 ° С - + 8 ° С.

З мікробіологічної точки зору, розчин необхідно використовувати негайно.

Якщо розчин не застосований негайно, ответстветсть за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від + 2 ° С до + 8 ° С, якщо розведення відбувалося з додаванням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без частин.

Препарат призначений для одноразового використання. Незастосування розчин необхідно знищувати.

Інфузія.

Використання Елоксатину не вимагає прегідратаціі.

Оксол, розведений в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для виникнення концентрації більше 0, 2 мг / мл, повинен бути введений або в периферичну вену, або в центральну венозну систему протягом 2 - 6 годин. При появі ознак відходу розчину за кордону судини, введення препарату необхідно негайно припинити.

При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Завершення терміну експлуатації.

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартними лікарськими прийомами з видалення відходів цитотоксичних речовин, беручи до уваги чинні правові розпорядження стосуються видалення небезпечних відходів.

Побічна дія. Система кровотворення. При використання Елоксатину у вигляді монотерапії (130 мг / м² кожні 3 тижні) спостерігалися анемія, нейтропенія, тромбоцітопенія- випадки гематологічної токсичності 3-го або 4-го ступеня тяжкості спостерігалися рідко.

При комбінації оксаліплатину з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою частота анемії, нейтропенії і тромбоцитопенії збільшується в порівнянні з частотою цих явищ, які спостерігаються при застосуванні однієї комбінації 5-фторурацил / фолінова кислота.

Система травлення. При застосуванні як засобу монотерапії (130 мг / м² кожні 3 тижні) Оксол може викликати анорексію, нудоту, блювання, пронос, абдомінальний біль, які в більшості випадків - нетяжкі. Показана профілактика та / або лікування антиеметиків.

При одночасному застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (з фолієвою кислотою або без неї) частота і тяжкість проносу та мукозиту значно підвищується в порівнянні з частотою цих явищ при застосуванні однієї комбінації 5-фторурацил / фолінова кислота.

В поодиноких випадках спостерігалося коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile.

Важкий пронос / блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечника, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

1 - 2-й ступінь підвищення рівня ферментів печінки часто зустрічається при лікуванні Елоксатином.

У рандомізованих експериментах в порівнянні комбінації 5-фторурацил / фолінова кислота і комбінації 5-фторурацил / фолінова кислота / Оксол частота підвищення рівня ферментів печінки 3 - 4-го ступеня була порівнянні в обох групах.

Нервова система. Обмежувальної є неврологічна токсичність оксаліплатину: в основному периферичні сенсорні нейропатії, що характеризуються дизестезією і / або парестезією кінцівок із судомами або без них, які часто погіршуються під впливом холоду. Ці симптоми зустрічаються в 85 - 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, які звичайно регресують або зникають між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів.

Поява болю і / або функціональних порушень є показанням до корекція дози або навіть до відміни препарату, залежно від тривалості симптомів (див. "особливості застосування").

Функціональні порушення (ускладнення виконання точних рухів) і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози близько 800 мг / м² (Тобто 10 курсів) становить 15% або менше. Звичайно неврологічні симптоми зникають після припинення лікування.

В ході лікування Елоксатином спостерігалися гострі нейросенсорні симптоми, які зазвичай виникають протягом декількох годин після введення препарату і часто виникають під впливом холоду. Ці симптоми характеризує проходить парестезія, дизестезія, гипостезия або гострий синдром гортанно-глоткового дизестезії. Цей синдром спостерігалося в 1 - 2% хворих і характеризувався суб`єктивним відчуттям дисфагії та диспное без об`єктивних явищ респіраторного дистресу (ціаноз і гіпоксія), або спазмом гортані, або бронхоспазмом (без стридора, або свистячого дихання). Спостерігалися також спазм щелепи, дизестезія язика, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Хоча в таких випадках застосовували антигістамінні і бронходилататори, ці симптоми звичайно були швидко оборотними без лікування. Подовження часу інфузії в наступних циклах допомагає зменшити частоту цього симптому.

Часто спостерігалися інші неврологічні симптоми: дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. В поодиноких випадках спостерігалося оптичний неврит.

Алергічні реакції. Алергічні реакції (бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія та анафілактичний шок) рідко спостерігалися при монотерапії Елоксатином і часто - при застосуванні його в комбінації 5-фторурацил +/- фолінової кислотою.

Інші ефекти. Клінічна ототоксичність спостерігалася менш ніж у 1% хворих, які лікувалися Елоксатином. Рідко спостерігалися випадки глухоти.

У 3% хворих, які лікувалися Елоксатином, відзначалися порушення функції нирок, в 1% хворих спостерігалися порушення функції нирок 3-го і 4-го ступеня тяжкості.

Дуже часто спостерігалися випадки підвищення температури: як ізольоване підвищення температури алергічного генезу, так і температура інфекційного походження (з нейтропенією або без).

В поодиноких випадках спостерігалися імуноалергічна тромбоцитопенія і імуноалергічна гемолітична анемія.

В поодиноких випадках спостерігалися гостра інтерстиціальна пневмонія і легеневий фіброз.

помірна алопеція спостерігалася в 2% хворих, які лікувалися тільки Елоксатином. Комбінація Елоксатину з 5-фторурацилом не нарощувала частоти алопеції, яка спостерігалася при застосуванні одного 5-фторурацилу.

Екстравазація може викликати місцеві біль і запалення, іноді серйозної ступені тяжкості, і викликати ускладнення, особливо при інфузії оксаліплатину через периферичну вену.

Менш ніж у 0, 1% хворих спостерігалося зниження гостроти зору.

Протипоказання. Оксол протипоказаний хворим з відомою підвищеною чутливістю до оксаліплатину в анамнезе- матерям, які годують грудью- при мієлосупресії (кількість нейтрофілів lt; 2 x 10⁹/ Л і / або тромбоцитів lt; 100 x 10⁹/ Л) до початку першого курса- при периферичної сенсорної нейропатії з функціональними порушеннями до початку першого курса- при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл / хв).

Передозування. Антидот Елоксатину не відомий. При передозуванні можливе збільшення побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших токсичних проявів.

Особливості використання.