Епірубіцин "ебеве"
Епірубіцин "Ебеве" (Epirubicin "Ebewe")
Міжнародна назва: epirubicin;
Основні фізико-хімічні характеристики: Прозорий розчин червоного кольору;
Склад. 1 мл концентрату містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін`єкцій.
Форма випуску лікарського засобу. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни і близькі частини. Код АТС L01D B03.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Дослідження in vitro продемонстрували, що цитотоксическая активність епірубіцину менш, ніж доксорубіцину, що стосуються клітинних лінії раку молочної залози, печінки, легенів, шлунка, колоректального раку, плоскоклітинного раку, раку сечового міхура, яєчників, шийки матки, нейробластомі і лейкозу.
Механізм протипухлинної дії епірубіцину ще повністю не вивчений. Ймовірно він, як і інші антрацикліни, вбудовується в молекули ДНК, пригнічуючи реплікацію і транскрипцію. Частково протипухлинну дію епірубіцину може пояснюватися його взаємодією з комплексом топоізомераза-ДНК, а також впливом на активність гелікази. При поновленні епірубіцину утворюються вільні радикали семіхінонов, що може викликати пошкодження ДНК, ліпідів клітинних мембран і мітохондрій.
Фармакокінетика. Кінетика епірубіцину в плазмі після швидкого внутрішньовенного введення має трифазний характер. Тривалість періодів напіввиведення в період -фази швидкого початкового розподілу, проміжної -фази і набагато більш повільної термінальної -фази становить відповідно 1, 8-4, 8 хвилин, 0,5-2, 6 годину і 15-45 годину. Обсяг розподілу епірубіцину в тканинах великий і становить 13-52 л / кг, що близько до аналогічного показника для доксорубіцину. Після разового внутрішньовенного введення епірубіцину і доксорубіцину в еквівалентних дозах площа під фармакокінетичною кривою «концентрація - час» для епірубіцину на 30-70% менша за відповідний показник для доксорубіцину. Після внутрішньовенного введення епірубіцин швидко метаболізується з утворенням двох глюкуронідів, епірубіцинолу і чотирьох агликонов. Виводиться епірубіцин переважно через гепатобіліарну систему. Приблизно 11-15% частини виводиться з сечею в незмінному вигляді або у вигляді метаболітів. У пацієнтів з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки кліренс епірубіцину знижений, внаслідок чого спостерігаються більш високі концентрації епірубіцину в плазмі.
Показання до застосування. Лікування злоякісних неопластичних захворювань, в тому числі раку молочної залози, неходжконской лімфоми, раку яєчників, шлунка, легень, а також лейкозів.
Внутреннепузирёво для лікування поверхневого раку сечового міхура.
Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують внутрішньовенно. Не застосовувати внутрішньом`язово або інтратекально.
Препарат рекомендується вводити внутрішньовенно в струмінь ізотонічного розчину натрію хлориду, переконавшись попередньо, що голка знаходиться в вени. При такому методи ризик екстравазації мінімальний, а вена після введення лікарського засобу добре промивається фізіологічним розчином. У разі екстравазації можливі серйозні пошкодження або навіть некроз навколишніх тканин. При введенні епірубіцину в малі судини або в разі повторного введення в одні і ті ж самі вени можливий склероз вен.
Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0, 9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози (звичайно до концентрації епірубіцину 0, 4-1, 6 мг / мл).
звичайні дози
У разі монотерапії епірубіцину "Ебеве" рекомендовані дози для дорослих становлять 60-90 мг / м2 поверхні тіла. Препарат вводять внутрішньовенно протягом не менше 3-5 хвилин. Курси повторюють з інтервалом 21 день, за умови відновлення функції кісткового мозку пацієнта. У разі вираженої мієлосупресії початок подальшого курсу відкладають до відновлення кількості тромбоцитів (gt; 100000 / мм3) І абсолютної кількості нейтрофілів (gt; -1500 / мм3), А також зниження важкості негематологічних токсичних ефектів до ступеня I. Якщо в період попереднього курсу кількість тромбоцитів знижувалася до рівня lt; 50000 / мм3, а нейтрофілів - lt; 250 / мм3, якщо у пацієнта розвивалася нейтропенічна пронос або негематологічні токсичні ефекти III-IV ступеня тяжкості, наступну дозу зменшують на 25%.
високі дози
При монотерапії хворих на дрібноклітинний рак легенів, які раніше не лікувалися: 120 мг / м2 поверхні тіла в перший день курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.
При монотерапії хворих на недрібноклітинний рак легенів (плоскоклітинний, велікоклетучій рак, аденокарциному), які раніше не лікувалися: 135 мг / м2 поверхні тіла в перший день курсу або 45 мг / м2 в перший, другий і третій день курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.
Поширений рак молочної залози: 135 мг / м2 поверхні тіла при монотерапії або 120 мг / м2 поверхні тіла при комбінованої терапії кожні 3-4 тижні.
У разі ад`ювантної терапії хворих на ранніх стадіях раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів рекомендуються дози 100-120 мг / м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні.
Епірубіцин "Ебеве" доцільно застосовувати в комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами. В цьому випадку дози епірубіцину слід коригувати залежно від токсичності інших препаратів. Зазвичай дози епірубіцину знижують до 60-75 мг / м2 поверхні тіла при звичайній терапії і до 105-120 мг / м2 при інтенсивній терапії.
Оскільки епірубіцин виводиться переважно через гепатобіліарну систему, при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції печінки дози препарату також слід знижувати для запобігання зростанню загальної токсичності. При помірних порушеннях функції печінки (рівень білірубіну 1, 4-3 мг / 100 мл) дози необхідно знижувати на 50%, а при тяжких порушеннях (рівень білірубіну gt; 3 мг / 100 мл) - на 75%.
Внутреннепузирёвое використання
Зазвичай препарат вводять внутреннепузирёво щотижня протягом 8 тижнів у дозі 50 мг / 50 мл (концентрат розводять 0, 9% розчином натрію хлориду або стерильної дистильованої водою). У разі місцевих токсичних ефектів (хімічний цистит) дози препарату рекомендується знижувати до 30 мг / 50 мл. Щоб уникнути небажаних розведень препарату сечею, за 12 годин до введення пацієнти повинні припинити вживання будь-яких рідин. Зазвичай розчин епірубіцину повинен знаходитися в сечовому міхурі протягом години. Після введення розчину пацієнти повинні повернутися на 90 ° кожні 15 хвилин, а в кінці сеансу спустошити сечовий міхур.
Побічна дія. Побічні ефекти з боку системи кровотворення і лімфатичної системи
Дуже поширені (gt; 10%). Пригнічення функції кісткового мозку, гранулоцитопенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.
Поширені (gt; 1%). Анемія, геморагія.
Поодинокі. При комбінованої терапії епірубіціном і іншими протипухлинними препаратами, що пошкоджують ДНК, в поодиноких випадках можливий розвиток втолетнего гострого мієлоїдного лейкозу (з передлейкозной фазою або без неї). Латентний період при цьому короткий (1-3 роки).
У пацієнтів з різними солідними пухлинами при терапії епірубіціном в високих дозах відзначалися ті ж побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, крім того, в більшості хворих розвивалася оборотна важка нейтропенія (lt; 500 нейтрофілів / мм3 протягом lt; 7 діб). Однак при цьому госпіталізації і підтримуючого лікування внаслідок важких інфекційних ускладнень вимагала тільки незначна кількість пацієнтів.
Побічні ефекти з боку імунної системи
Поодинокі. Як наслідок мієлосупресії відзначається пронос, інфекції, пневмонія, сепсис, септичний шок, кровотечі і гіпоксія тканин, які можуть привести навіть до летального кінця.
Зрідка відзначається пронос, сепсис, інфекції, гиперпирексия, озноб і кропив`янка.
Можливі анафілактичні реакції.
лабіринтові порушення
Дуже поширені (gt; 10%). Нудота.
Побічні ефекти з боку серцевої системи
Поширені (gt; 1%). Кардіотоксичні поразки.
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені (gt; 10%). Запалення слизових оболонок. Зазвичай вони починаються на п`ятий-десятий день від початку лікування і виявляються як стоматит з болючими ерозіями, розташованими переважно з боків мови і на слизовій оболонці під язиком.
Поширені (gt; 1%). Нудота, блювота, діарея.
Дерматологічні побічні ефекти.
Дуже поширені (gt; 10%). Алопеція, звичайно оборотна (у 60-90% пацієнтів), супроводжується припиненням росту бороди у чоловіків.
Непоширені (gt; 0,1%). Гіперчутливість шкіри до світла, пігментація шкіри, кропив`янка.
При внутреннепузирёвому застосуванні абсорбція епірубіцину мінімальна, тому системні побічні ефекти майже не спостерігаються. Найчастіше відзначається хімічний цистит, іноді геморагічний.
Протипоказання.
Епірубіцин "Ебеве" протипоказань пацієнтам з гіперчутливістю до чинного субстанції, хворим з виражено пригніченою функцією кісткового мозку внаслідок попередньої променевої або хіміотерапії, а також пацієнтам, які раніше здобули максимально допустимі кумулятивні дози інших антрациклінів, наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину. Епірубіцин також протипоказань пацієнтам з важкими запаленнями слизових оболонок і особам з серцевими захворюваннями, наявними або в анамнезі (із серцевою недостатністю IV стадії).
Передозування.
При введенні дуже високих разових доз епірубіцину може статися гостра дегенерація міокарда (протягом 24 годин) і важка депресія кісткового мозку (протягом 10-14 діб). У цей період лікування повинно бути підтримуючим, пацієнтам необхідно робити переливання крові і вони повинні перебувати в стерильних клінічних боксах для запобігання можливим інфекціям. Серцева недостатність після передозування антрациклінів може розвинутися зі значним запізненням (до 6 місяців). Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря і при появі симптомів серцевої недостатності отримувати відповідне лікування.
Особливості використання.
лікування епірубіцину "Ебеве" має виконуватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Лікарські установи, у яких проводиться терапія епірубіціном в високих дозах, повинні бути відповідним чином оснащені на випадок можливих ускладнень внаслідок мієлосупресії.
Слід уникати призначення променевої терапії в період лікування епірубіціном.
Перед початком лікування епірубіцину "Ебеве" пацієнти повинні пройти ретельне обстеження з постановкою основних лабораторних показників і функції серця.
У процесі терапії необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Перед початком і під час кожного курсу лікування необхідно визначити кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів у крові. При лікуванні епірубіціном лейкопенія і нейтропенія звичайно транзиторні і більш виражені при введенні високих доз препарату. Кількість лейкоцитів і нейтрофілів знижується до мінімуму, як правило, на 10-й - 14-й день. Через 3 тижні показники звичайно повертаються до норми. Тромбоцитопенія (lt; 100 000 клітин / мм3) Відзначається в невеликій кількості пацієнтів навіть при лікуванні епірубіціном в високих дозах.
Перед початком терапії і, по можливості, в процесі лікування необхідно контролювати функцію печінки (рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну).
Не слід перевищувати кумулятивну дозу 900-1000 мг / м2 поверхні тіла, оскільки при перевищенні такої дози значно зростає ризик розвитку необоротної хронічної серцевої недостатності. При менших кумулятивних дозах ризик кардиотоксических поразок значно менший, проте в поодиноких випадках це трапляється. Для мінімізації ризику розвитку серцевої недостатності, спричиненої антрациклінами, в процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця.
Серцева недостатність може розвинутися навіть через кілька тижнів після припинення терапії епірубіціном і бути резистентної до лікування відповідними лікарськими засобами. Потенційний ризик кардиотоксических поразок зростає в разі супутньої або попередньої променевої терапії медіастинально-перикардіальної частини.
При вирішенні питання про максимально допустиму кумулятивну дозу епірубіцину слід враховувати супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами.
На початку і після закінчення кожного курсу лікування рекомендується проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента S-T або поява аритмії (Звичайно транзиторних і оборотних), не є безумовними показаннями до припинення терапії епірубіціном. свідченням кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, є постійне зниження амплітуди зубців комплексу QRS, надмірне подовження систолічного інтервалу (збільшення порівняння періодів передізгнанія і вигнання лівого шлуночка PEP / LVET) і зниження фракції викиду. Пацієнти, які отримують Епірубіцин "Ебеве", Потребують ретельного і систематичного кардіологічного контролю. Функцію серця рекомендується оцінювати неінвазивними засобами, наприклад, за допомогою ЕКГ і ЕхоКГ. Фракцію викиду при необхідності визначають методом радіоізотопної ангіографії.
Як і інші цитотоксичні препарати, епірубіцин може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису клітин пухлин. Тому необхідно постійно стежити за рівнем сечової кислоти в крові і своєчасно фармакологічно контролювати цей процес.
Епірубіцин "Ебеве" може забарвлювати сечу в червоний колір протягом одного-двох днів після введення.
Вагітність і лактація
Переконливою інформація стосовно можливої тератогенної дії епірубіцину і його негативного впливу на фертильність в даний час відсутня, однак експериментальні відомості свідчать про те, що епірубіцин може зашкодити плоду. Дослідження на тваринах виявили, що епірубіцин, як і більшість інших протипухлинних препаратів, має мутагенні і канцерогенні властивості. Як правило, епірубіцин не слід призначати в періоди вагітності і лактації. Жінки дітородного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності в період і як мінімум протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіціном.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Відомостей про негативні побічні ефекти, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами і механізмами, в даний час не було.
Інструкції медичному персоналу
Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.
Дозволено тільки одноразовий відбір препарату з флакона.
Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0, 9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози або розчином натрію хлориду і глюкози.
З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 год при температурі 2-8 ° C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованних асептичних умовах. Дослідження показали відсутність помітних змін у розведеному розчині епірубіцину після зберігання його протягом 96 годину при температурі 2-8 ° C і кімнатній температурі (20-25 ° C) в незахищеному від світла місці.
З огляду на токсичність епірубіцину, рекомендуються такі запобіжні заходи:
Персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути поінформованим щодо техніки роботи з препаратом.
При маніпуляціях з препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.
Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
При роботі з препаратом персонал повинен користуватися захисним одягом: халатами, окулярами, одноразовими рукавичками і масками.
Для маніпуляції з препаратом необхідно виділити спеціальне робоче місце (бажано під витяжкою). Робочі поверхні повинні бути закриті одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям з зворотного боку.
Всі мови і матеріали, які були застосуванні в ході приготування, введення розчинів, а також прибирання (включаючи рукавички), повинні складатися в міцні ведмедики для токсичних відходів для подальшого високотемпературного знищення.
При випадковому попаданні розчинів епірубіцину на шкіру або в очі їх слід негайно промити великою кількістю води, води з милом або розчином натрію бікарбонату, а потім звернутися за медичною допомогою.
Місця, де був випадково пролитої або розбризканий препарат, необхідно обробити (краще залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (який включає 1% активного хлору), а потім промити водою.
Все застосуванні в період збирання матеріали повинні знищуватися в зазначений вище спосіб.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Епірубіцин "Ебеве" не слід змішувати з іншими лікарськими засобами. Однак його можна застосовувати в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
В результаті фармакокинетический взаємодій з циметидином посилюється формування активного метаболіту епірубіцину, а також збільшується експозиція незміненого епірубіцину.
Епірубіцин "Ебеве" не можна розводити лужними розчинами (наприклад, розчинами гідрокарбонатів).
несумісність
Будь-яка лужний розчин при тривалому контакті викликає гідроліз епірубіцину. Епірубіцин "Ебеве" забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якого при певному співвідношенні препаратів в розчині може утворюватися осад.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в упаковці виробника в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 2-8 ° C. Чи не заморожувати.
Термін придатності препарату - 2 роки.
