Доксолік
Доксолік (Doxolik)
Загальна характеристика:
Міжнародна назва: доксорубіцин;
Основні фізико-хімічні характеристики: Прозора рідина червоно-оранжевого кольору;
Склад. 1 мл розчину містить доксорубіцину гідрохлориду 0,002 г;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислоти хлористоводневої розчин, вода для ін`єкцій.
Форма випуску лікарського засобу. Розчин для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики. Антрацикліни і сродственние частини. Код АТС L01DB01.
дія ліків. Фармакодинаміка. Препарат проявляє високу протипухлинну та протіволейкозних дію. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину залишається нез`ясованим. Експериментальні дані свідчать про те, що доксорубіцин утворює комплекс з ДНК за допомогою інтеркаляції між парами азотистих основ, який призводить до пригнічення синтезу ДНК і РНК. Доксорубіцин підлягає ферментативному перетворенню, внаслідок чого в клітці вивільняються вільні радікали- це може викликати розрив в ланцюжках ДНК, перешкоджаючи, таким чином, мітозу. Антрацикліни також мають здатність хелатообразовиваться з різними металами, такими як мідь, цинк і залізо. Деякі з таких хелатних сполук вважаються цитотоксичними. Доксорубіцин також пригнічує синтез білків. Він активний в період всього клітинного циклу, включаючи інтерфазу.
Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення доксорубіцин швидко розподіляється в плазмі та в тканинах. Майже через 30 секунд препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він не проникає через гематоенцефалічний бар`єр і не досягає вимірюваних концентрацій в центральну нервову систему.
Концентрації доксорубіцину та його метаболітів в плазмі знижуються трифазним способом. У першій фазі він швидко метаболізується, ймовірно за допомогою ефекту першого пасажу в печінці. Початковий період напіввиведення доксорубіцину становить 10 хвилин, інший період - 1-3 години. Остаточний період становить 30-40 годин і охоплює більше 70% площі під кривою (AUC) препарату. Приблизно 40-50% доксорубіцину і його активних метаболітів з жовчю і 5-10% - з сечею. Більша частина препарату, який екскретується протягом перших 24-48 годин після введення, виявляється у формі доксорубіцину або доксорубіцинолу, тоді як через 48 годин в сечі виявляються в основному сульфати і глюкуроніди.
Показання до застосування. Саркоми м`яких тканин, остеогенної саркомі, саркома Юінга, рак молочної залози, рак легенів (особливо дрібноклітинний рак), рак щитовидної залози, мезотеліома, злоякісна тимома, рак стравоходу, рак шлунка, рак печінки і жовчних проток, рак підшлункової залози, інсулома, гепатоцелюлярної рак, рак ниркової миски та сечоводів, рак сечового міхура і уретри, рак нирок, герміногенних пухлина яєчка та яєчників, рак яєчників, пухлина Вільмса, нейробластома, ембріональна рабдоміосаркома, рак маткових труб, рак тіла матки, саркома матки, рак піхви та шийки матки, рак передміхурової залози, гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз, мієломна хвороба, лімфогранулематоз (Хвороба Ходжкіна), неходжконская лімфома.
Спосіб використання і дози. Доксорубіцин може вводиться шляхом внутрішньовенних ін`єкцій тривалістю 2-5 хвилин або шляхом тривалих вливань після розбавлення 0, 9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози або сумішшю 0, 9% розчину натрію хлориду і 5% розчину глюкози. При введенні препарату шляхом ін`єкцій спостерігаються вищі концентрації доксорубіцину в плазмі, що ймовірно збільшує ризик кардиотоксических ефектів. При введенні доксорубіцину слід запобігати Паравенозне інфільтрації, яка може спричинити локальний некроз і тромбофлебіт. Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом`язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.
Дози для дорослих. Дози доксорубіцину визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії. При монотерапії рекомендована доза доксорубіцину становить 60-75 мг / м2 поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін`єкцій один раз на три тижні. Також доксорубіцин можна вводити внутрішньовенно в дозі 20 мг / м2 три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні. Максимально допустима кумулятивна доза при монотерапії становить 500 мг / м2 поверхні тіла. Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні доксорубіцину кожні три тижні, проте кардіотоксичного ефекту спостерігається рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг / м2 щотижня, хоча об`єктивний ефект відзначається вже при дозах 6-12 мг / м2 поверхні тіла. При застосуванні доксорубіцину в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами з подібним профілем токсичності дози слід знижувати. Після променевої терапії медіастинальної зони лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами, а також при наявності у пацієнта захворювань серця не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу 450 мг / м2 поверхні тіла.
Корекція доз при лікуванні специфічних груп пацієнтів. При лікуванні хворих з порушенням функції печінки дози доксорубіцину слід знижувати. При підвищенні рівня білірубіну сироватки крові до 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг - в 4 рази. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози звичайно немає необхідності.
Пацієнти, які належать до групи підвищеного кардіологічного ризику. У разі підвищеної ймовірності кардіотоксичного ураження доксорубіцин доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а не ін`єкцій. При такому спробі введення кардіотоксичного ефекту спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початком кожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду. ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає при збільшенні загальної дози. Не слід перевищувати кумулятивну дозу 450 мг / м2. Під час лікування доксорубіцином необхідний регулярний моніторинг ЕКГ, ЕхоКГ та пульсації сонної артерії. При зменшенні на 30% амплітуди зубців комплексу QRS або зменшенні на 5% фракції викиду лікування рекомендується припинити. При наявності хвороб серця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникати перевищення кумулятивної дози доксорубіцину 400 мг / м2 поверхні тіла. При застосуванні доксорубіцину разом з іншими протипухлинними препаратами дози доксорубіцину зменшують до 50-75 мг / м2 поверхні тіла. У разі комбінованої хіміотерапії мієлосупресія може бути тяжчою внаслідок адитивних ефектів.
Лікування дітей. Дози для дітей можуть бути знижені, оскільки кардиотоксические поразки (особливо через деякий після закінчення лікування) у дітей спостерігаються частіше. З цієї ж причини після закінчення курсу терапії рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів.
У дітей, як і у дорослих, також спостерігається пригнічення функції кісткового мозку. Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб від початку лікування, однак після цього гематологічні показники звичайно швидко повертаються до норми завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з такими резервами у дорослих.
Поверхневий рак сечового міхура і карцинома in situ. Рекомендована доза доксорубіцину при внутреннепузирёвому застосуванні становить 50 мг в 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Препарат вводиться через стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування ще не визначена, вона може бути в межах 6-12 місяців. Обмежень щодо максимальної кумулятивного дози при внутреннепузирёвому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає, оскільки в цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину є дуже незначною.
Побічна дія. Придушення кістковомозкового кровотворення. Придушення препаратом кровотворної функції кісткового мозку виявляються в зменшенні кількості тромбоцитів і лейкоцитів. Пік лейкопенії досягається через 10-15 днів після введення препарату, картина крові відновлюється на 21-й день після введення дози.
Кардіотоксичність. Кардіотоксичність доксорубіцину може виявляти у вигляді:
а) гострих ефектів. Доксорубіцин може викликати гострі передсердні та шлуночкові аритмії. Аритмія спостерігається в основному при введенні препарату та протягом перших годин після введення;
б) підгострих ефектів. Спостерігаються протягом кілька днів або тижнів після введення і є рідкісними. Виявляються у формі токсичного міокардиту або синдрому перикардиту - міокардиту (тахікардія, серцева недостатність і перикардит);
в) хронічних ефектів. Спостерігаються протягом тижнів або місяців після введення і складаються з кумулятивного, який залежить від дози препарату, і пошкодження клітин міокарда, кульмінацією якого може стати застійна серцева недостатність. Хронічна токсичність виявляється у формі кардіоміопатії, яка може привести до необоротної і в кінцевому рахунку летальної серцевої недостатності. розвиток кардіоміопатії пов`язаний з кумулятивною дозою доксорубіцину та з його сумарною дозою, яка перевищує 450 мг / м 2- частота виникнення явної серцевої недостатності досягає 10%.
Вважається, що діти мають велику чутливість до кардіотоксичної дії препарату.
Шкірні прояви. У більшості випадків розвивається оборотна повне алопеція. Відновлення росту волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Є повідомлення про посилену пігментацію основи нігтів і шкірних складок (в основному у дітей).
У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія, після введення доксорубіцину (звичайно через 4-7 днів) відзначали набряк, сильний біль, вологий епідерміт, поява еритеми з утворенням бульбашок в місцях, відповідних полях опромінення. При цьому ефективною є місцева терапія кортикостероїдами.
Явища з боку шлунково-кишкового тракту. Часто спостерігаються гостра нудота і блювота, які можуть бути важкими. їх контролюють за допомогою противорвотной терапії.
Запалення слизових оболонок (стоматит та езофагіт) Можуть розвиватися через 5-10 днів після введення препарату. Стоматит може прогресувати до виразок в порожнині рота, який іноді призводить до виникнення важких, інфекцій. Введення доксорубіцину протягом трьох наступних днів підвищує частоту і тяжкість мукозитів.
Рідко зустрічаються повідомлення про виникнення анорексії та діареї.
Явища з боку судинної системи. Описані випадки виникнення флебосклероз, в тому числі при введенні препарату в малі вени або при використанні однієї і тієї ж вени для повторного введення. При дуже швидкому введенні препарату можуть спостерігатися припливи крові до обличчя і смужки гіперемії по ходу вени.
Місцеві реакції. При попаданні доксорубіцину в прилеглі тканини в період інфузії можуть розвинутися тяжкий целюліт, пухирі та некроз тканин.
Реакції підвищеної чутливості. Зустрічаються рідкі повідомлення про лихоманку, озноб, кропив`янку. Може також розвинутися анафілактичний шок.
Інші. Зрідка спостерігається кон`юнктивіт і сльозотеча.
Протипоказання. Виражене гальмування функцій кісткового мозку, викликане застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії-попереднє лікування антрациклінами в граничних сумарних дозах- підвищена чутливість до гідроксібензоатів- у хворих з гострою серцевою недостатністю кардіотоксичність може розвинутися при більш низьких дозах, ніж рекомендована кумулятивна межа, тому терапія доксорубіцином таким хворим не рекомендуется- вагітність і годування грудью- лейкопенія, анемія, тромбоцітопенія- гостра фаза інфаркту міокарда- гострий гепатит, білірубінемія- виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки-кровотеча, туберкульоз, міокардит, виражені порушення функції печінки і нирок.
Передозування. Гостре передозування доксорубіцином виявляється в посиленні токсичних ефектів, таких як запалення слизових оболонок, лейкопенія, тромбоцитопенія. Хворих з явним пригніченням кісткового мозку госпіталізують, проводять терапію антибіотиками та переливання гранулоцитарною маси, а також симптоматичне лікування запалення слизових оболонок.
Особливості використання.
1. Доксорубіцин є цитотоксичність препаратом, тому при поводженні з ним необхідно дотримуватися правил, встановлених для препаратів цього типу. Доксорубіцин повинен вводиться під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними засобами.
2. Необхідно дотримуватися особливої обережності для попередження характерної препарату кардіотоксичної дії. Загальна сумарна доза доксорубіцину, який вводиться в переривчастому режими, не повинна перевищувати 450 мг / м2. Гіпертензія і важкі органічні ураження серця підвищують ризик розвитку у хворого серцевої недостатності при знижених кумулятивних дозах. Вплив променевої терапії в медиастинальной області підвищує чутливість серця до антрациклінів. Через ті ризик розвитку кардіотоксичності внаслідок введення доксорубіцину знаходиться у функціональній залежності від його максимальної концентрації, перехід від одноразової дози до щотижневих доз або до тривалого вливання призводити до значного зниження частоти кардіотоксичності.
При індивідуальному підборі загальної дози доксорубіцину слід брати до уваги усереднену або супутню терапію сродственнимі сполуками. Застійна серцева недостатність (кардіоміопатія) може розвинутися через кілька тижнів після закінчення терапії доксорубіцином. Необхідно проводити ЕКГ контроль перед початком терапії і перед кожним наступним курсом.
3. Через високу частоту гальмування функції кісткового мозку необхідно безперервне спостереження за гематологічними показниками. При застосуванні рекомендованої схеми введення, лейкопенія як правило, є що проходить і кількість лейкоцитів повертається до норми на 21 день. При дозах доксорубіцину кількість лейкоцитів може знижуватися до 1000 в 1 мм3. Слід також контролювати кількість еритроцитів і тромбоцитів. Залежно від ступеня гальмування функції кісткового мозку вирішується питання чи про зниження дози, або про зупинку або тимчасове скасування терапії. Необхідно досліджувати склад периферичної крові до початку терапії і перед кожним наступним курсом.
Токсичність доксорубіцину підсилюється при печінковій недостатності, тому перед його призначенням хворим рекомендується провести дослідження функції печінки.
У разі внутрішньовенного введення доксорубіцину при виникненні будь-якої підозри на екстравазацію (яка супроводжується відчуттям печіння або без нього) слід негайно припинити ін`єкцію і вибрати для ін`єкцій іншу вену.
При потраплянні препарату в прилеглі тканини слід спробувати аспірувать інфільтрат. Зону пошкодження слід обколоти кортикостероїдними препаратами, прикладаючи до неї періодично лід протягом 2-3 днів. При появі ознак покриття виразками рекомендується виконати вісічення пошкоджених ділянок.
6. Доксорубіцин викликає забарвлення сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введенія- хворих слід попередити про це явище в період активної терапії.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. З доксорубіцином сумісні блеоміцин, вінбластин, вінкристин, тіофосфамід, метотрексат, етопозид, преднізолон, фторурацил і цисплатин.
Доксорубіцин не слід вводити в одному шприці з гепарином і фторурацилом. Він є несумісним з еуфіліном, натрієвою сіллю цефалотоксіна, дексаметазоном і гідрокортизоном. Використання доксорубіцину одночасно з циклофосфаном, мітоміцином або радіотерапією середостіння підвищує ризик кардіотоксичного ефекту.
Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів. Було описано загострення викликаного циклофосфамидом геморагічного циститу та посилення гепатотоксичної впливу 6-меркаптопурин. Доксорубіцин посилює викликаний опроміненням токсичний вплив на міокард, слизові оболонки, шкіру і печінку.
Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці, при температурі 2 ° С - 6 ° С. Термін придатності - 1,5 року.
