Аналоги інсуліну - інсулінотерапія цукрового діабету при вагітності

Як вже зазначалося вище, для досягнення хорошого контролю глікемії, максимально наближеного до фізіологічного, інсулінотерапія повинна включати інсулін тривалої або проміжного дії для контролю базальної глікемії і інсулін короткої дії для зниження постпрандіальної гіперглікемії. Однак застосування людських розчинних інсулінів для нормалізації постпрандіальної глікемії не досить добре відтворює фізіологічну секрецію інсуліну: рівень інсуліну в крові підвищується повільно, досягаючи фази плато приблизно через 3 години після підшкірного введення з подальшим тривалим зниженням концентрації інсуліну до вихідного рівня протягом майже 9 годин.⁸³ Таким чином, в той час, як повільний приріст концентрації інсуліну в крові не дозволяє адекватно контролювати постпрандиальную гипергликемию, тривалий час дії розчинного людського інсуліну підвищує ризик розвитку гіпоглікемії між прийомами їжі. Крім цього, на практиці, багато пацієнтів вводять регулярний інсулін безпосередньо перед прийомом їжі, не витримуючи необхідного 30-хвилинного інтервалу.

Сучасні технології рекомбінантної ДНК дозволили створити інсуліни ультракороткої дії, що володіють поліпшеними фармакодинамическими характеристиками. Інсуліни ультракороткої дії створювалися з метою попередити самоаггрегацію молекул інсуліну, що прискорює абсорбцію інсуліну і час настання фази плато.⁸⁴ Швидка абсорбція сучасних інсулінів прискорює час досягнення пікової концентрації і зменшує загальний час дії аналога інсуліну, в порівнянні з людським інсуліном.^85,87 Це дозволяє більшою мірою відтворити фізіологічний профіль дії інсуліну з кращим контролем постпрандіальної глікемії і відсутністю розвитку препрандіально гіпоглікемії.⁸⁸ Сучасні інсуліни короткої дії дозволяють дотримуватися менш жорсткий режим харчування, в порівнянні з людськими інсулінами. Перший аналог інсуліну короткої дії - інсулін лізпро - був створений у 1996 році (Хумалог, Eli Lilly and Co).⁸⁵ Інсулін аспарт (НовоРапід®, Novo Nordisk) з`явився в 1999 році.<sup>86</sup> Останнім на ринку в 2005 році з`явився аналог інсуліну короткого дії інсулін глюлізін (Епайдра®, Sanofi-Aventis).⁸⁷

Після створення інсулінів ультракороткої дії, зусилля вчених були спрямовані на створення аналога базального інсуліну, так як введення людського інсуліну тривалої або проміжного дії 1 раз на добу не дає змоги відтворити фізіологічну секрецію базального інсуліну. Препарати людського інсуліну мають непередбачуваним профілем дії, обумовленим високою варіабельністю абсорбції і піків концентрації, що призводить до високого ризику епізодів нічної гіпоглікемії, при відсутності додаткових перекусів на ніч.⁸⁹ Як у вагітних жінок, так і у невагітних з цукровим діабетом аналоги інсуліну тривалої дії дозволяють підтримувати адекватний контроль глікемії без підвищення ризику розвитку нічної гіпоглікемії.^90,91 Вперше аналог інсуліну тривалої дії - інсулін гларгин (Лантус®, Sanofi-Aventis) був дозволений до клінічного застосування в 2000 році. У 2004 році з`явився сучасний базальний інсулін - інсулін детемір (Левемір®, Novo Nordisk). Ці сучасні інсуліни дозволяють створити практично постійну концентрацію інсуліну в крові протягом 24 годин, мають беспіковим профілем дії, знижують ризик розвитку нічних гіпоглікемій і створюють більш стабільний рівень глюкози плазми крові протягом дня.^92,94

Нижче наведено докладний аналіз застосування сучасних інсулінів у вагітних з діабетом.

інсулін лізпро

В одному рандомізованому дослідженні, що оцінює ефективність і імуногенність інсуліну лізпро при вагітності, в порівнянні з расворімие інсуліном, брало участь 42 інсулін-наївні вагітні з гестаційним діабетом.⁹⁵ Пацієнтки були рандомізовані на дві групи, обидві групи отримували як базальний інсулін НПХ-інсулін вранці і ввечері, при цьому одна група вагітних отримувала інсулін лізпро (19 пацієнток), а інша - регулярний інсулін (23 пацієнток) перед стандартним прийомом їжі, калорійністю 20 % від розрахункової калорійності денного раціону. Рівень глюкози, концентрація інсуліну і C-пептиду в плазмі крові після застосування інсуліну лізпро була нижче, ніж після застосування регулярного інсуліну. По закінченню дослідження було встановлено, що у пацієнток, які отримували регулярний інсулін, було зареєстровано менше епізодів гіпоглікемії (глюкоза в плазмі lt; 3,1 ммоль / л) перед сніданком і менше епізодів постпрандиальной гіперглікемії (глюкоза в плазмі gt; -6,7 ммоль / л). У третьому триместрі вагітності зниження рівня НbА_1С було також більш вираженим в групі, що отримувала інсулін лізпро (-5,6 проти -2,8%, рlt 0,001, відповідно).⁹⁵

Ці результати були підтверджені наглядовою дослідженням, в якому рівень НbА_1С був значно нижче у 68 вагітних, які отримували інсулін лізпро, в порівнянні з 89 вагітними, які отримували регулярний інсулін (5,8% і 6,08%, рlt 0,001, відповідно).⁹⁶ Задоволеність терапією була вище при застосуванні інсуліну лізпро серед пацієнток, що мали досвід застосування обох видів інсуліну.⁹⁶ Було також проведено відкрите багатоцентрове дослідження за участю 33 вагітних з цукровим діабетом 1-го типу, які були рандомізовані по застосуванню інсуліну лізпро або регулярного інсуліну.⁹⁷ Рівень глюкози в крові після сніданку був нижче в групі, яка застосовувала інсулін лізпро, однак не було встановлено відмінності між групами ні в рівні глікемії в інший час дня, ні в рівні НbА_1С.

Спорадичні повідомлення про реєстрацію важких вад розвитку у новонароджених і розвитку ретинопатії у матері при застосуванні інсуліну лізпро викликали сумніви в безпеці застосування цього інсуліну при вагітності. Так, в багатонаціональному, многоцентровом ретроспективному аналізі 496 вагітних, які отримували інсулін лізпро перед і під час вагітності, було зареєстровано 5,4% важких вроджених аномалій новонароджених.¹⁰⁰ Цей показник можна порівняти з частотою подібних ускладнень у вагітних, які отримували регулярний інсулін. Таким чином вважають, що окремі повідомлення про токсичність інсуліну лізпро для матері і дитини відображають більш високий ризик несприятливого результату вагітності при діабеті в цілому.

інсулін аспарт

Ефективність та безпечність застосування інсуліну аспарт оцінювалася в найбільшому на даний час рандомізованому відкритому дослідженні діабету при вагітності, за участю 322 вагітних з цукровим діабетом 1-го типу.^101,102 Жінки отримували базис-болюсну інсулінотерапію. Як базального інсуліну застосовувався НПХ-інсулін, а у болюсній інсуліну вагітні, які брали участь в дослідженні, були рандомізовані на 2 групи: одна група отримувала інсулін аспарт, друга - людський інсулін. За даними дослідження, постпрандіальна гликемия була достовірно нижче в групі, що отримувала інсулін аспарт (малюнок 5). Середній рівень глікемії після сніданку був також нижче в групі, що отримувала інсулін аспарт як в першому (р = 0,044), так і в третьому тримест вагітності (р = 0,0007). Рівень глікемії натще був однаковий в обох групах.

Малюнок 5. Глікемічний профіль у вагітних, які отримували інсулін аспарт або людський інсулін з НПХ-інсуліном в базис-болюсної терапії на 12-му тижні вагітності.¹⁰¹

Частота побічних явищ, в тому числі прогресування ретинопатії, була однакова в обох групах. Частота епізодів тяжкої гіпоглікемії була на 28% нижче в групі, що отримувала інсулін аспарт, і склала 1,4 епізоду в рік в групі, що отримувала інсулін аспарт, і 2,1 в групі, що отримувала людський інсулін. У вагітних, які отримували інсулін аспарт, також більш ніж на половину (на 52%) знизився ризик розвитку важкої нічної гіпоглікемії. У групі вагітних, які отримували інсулін аспарт, була відзначена менша частота загибелі плоду або новонародженого. Також було встановлено, що при застосуванні інсуліну аспарт відзначається менша частота передчасних пологів - 20,3%, в той час як при застосуванні людського інсуліну частота передчасних пологів склала 30,6% (р = 0,053) (див. Рисунок 6).

Задоволеність пацієнток проведеної терапії (за шкалою Ликерта) була вищою при застосуванні інсуліну аспарт (р = 0,031) - велику радість терапії пацієнтки, в першу чергу, пов`язували з гнучкістю режиму інсулінотерапії, що сприяло більшій прихильності рекомендованого лікування.

Таким чином, було встановлено, що переносимість та ефективність інсуліну аспарт в складі базис-болюсної терапії з НПХ-інсуліном у вагітних з цукровим діабетом 1-го типу не нижче, ніж людського інсуліну. Крім цього, було встановлено, що інсулін аспарт краще, ніж людський інсулін контролює постпрандиальную гликемию, і при його застосуванні спостерігається зниження частоти тяжкої гіпоглікемії і передчасних пологів.^{101 102}

Малюнок 6. Порівняльний аналіз несприятливих явищ: важкої гіпоглікемії, передчасних пологів, аномалій розвитку і загибелі плоду або новонародженого при застосуванні інсуліну аспарт і людського інсуліну у 322 вагітних з цукровим діабетом 1-го типу.

В іншому дослідженні була доведена ефективність інсуліну аспарт в зниженні пікової постпрандіальної глікемії у пацієнток з гестаційним діабетом. У цьому дослідженні 15 пацієнток були рандомізовані по застосуванню інсуліну аспарт або людського інсуліну. Пацієнтки протягом 3 днів отримували стандартну сніданок. У перший день інсулін не вводився, а на другий і третій день вводився інсулін аспарт або людський інсулін за 5 і 30 хвилин до прийому їжі, відповідно. Було встановлено, що при застосуванні інсуліну аспарт, пікова концентрація інсуліну була вище, а пікова постпрандіальна гликемия і концентрація С-пептиду нижче, в порівнянні з людським інсуліном або без інсуліну. При цьому, тільки при введенні інсуліну аспарт відзначалося достовірне зниження площі під кривою глікемії (AUC) - площа під кривою при введенні людського інсуліну була такою ж, як і без введення інсуліну.