Рекомендації щодо застосування тієнопіридинів - рекомендації щодо ведення пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента st
Відео: Професор обрізати А.Г .: Курація хворих з ГКС без підйому і з підйомом сегмента ST
3 Рекомендації по використанню тієнопіридинів (див. Таблицю 3 і додаток 4)
3.1 тієнопіридини
З моменту виходу останніх рекомендацій (4, 5) дані свідчили про появу прасугрела (тіенопірііна), який досягає більшої в порівнянні з клопідогрелем ингибиции агрегації тромбоцитів (27).
Ключовим дослідженням по прасугрелу було TRITON-TIMI 38, орієнтоване на пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які були спрямовані на ЧКВ.
У TRITON-TIMI 38 методом випадкової вибірки було розподілено 13608 пацієнтів з помірним і високим ризиком ГКС, 3534 з яких мали ІМПST і отримували прасугрел (6813 хворих отримувало навантажувальні 60 мг препарату і 10 мг добової підтримуючої дози) або клопідогрель (6795 пацієнтів отримувало ударну дозу препарату в 300 мг і 75 мг в якості щоденної підтримуючої дози), в середньому, протягом наступних 14,5 місяців. Аспірин призначався протягом 24 годин після ЧКВ. Клінічними кінцевими точками прийняті 30 і 90 день, а потім кожні 3-15 місяців (27).
Прасугрел був пов`язаний зі значним (2,2%) абсолютним скороченням і 19% відносним скороченням первинної ефективності кінцевої точки, формуванням частоти смертності від серцево-судинних причин (в тому числі аритмії, застійної серцевої недостатності, шоку, раптової або незасвідетельствованной смерті), нефатального інфаркту міокарда або нефатального інсульту під час наступного періоду спостереження. Первинна ефективність кінцевої точки мала місце у 9,9% хворих, які отримували прасугрел, і у 12,1% хворих, які отримували клопідогрель (ОР для прасугрела проти клопідогрелю 0,81- 95% ДІ від 0,73 до 0,90- р = 0,001). Значне скорочення в первинній кінцевій точці було помічено в групі прасугрела протягом першого часу по заданій точці, яка склала 3 дні (4,7% в групі прасугрела проти 5,6% в групі клопідогрела- ЗР 0,82- 95% ДІ від 0 , 71 до 0,96- р = 0,01), і не припинялося протягом наступного періоду спостереження. З 3 дня до кінця цього дослідження первинна кінцева точка настала у 5,6% хворих, які отримували прасугрел, і у 6,9% пацієнтів, які отримували клопідогрель (ОР 0,80- 95% ДІ від 0,70 до 0,93- р = 0,003). Прасугрел знизив серцево-судинну смертність, ІМ та інсульт в 138 випадках (ЧБНЛ = 46) (27). Частота ІМ з подальшою смертю в результаті серцево-судинних подій була також знижена в групі прасугрела (р = 0,02). Різниця в первинній кінцевій точці в значній мірі була пов`язана з відмінностями в частоті нефатального інфаркту міокарда (7,3% для прасугрела проти 9,5% у клопідогрела- ЗР 0,76- 95% ДІ від 0,67 до 0,85 р = 0,001). Істотних відмінностей в 2 групах лікування за частотою інсульту або смертності в результаті серцево-судинних подій, які не передували повторному ІМ, встановлено не було (за 15 місяців частота нефатального інсульту склала 1,0% для обох препаратів - прасугрела і клопідогрела- ВЧ для прасугрела 1 , 02- ДІ від 0,71 до 1,45, р = 0,93- показники смертності від серцево-судинних подій, які не передували повторному ІМ, склали 2,1% для прасугрела проти 2,4% у клопідогрела- ЗР 0, 89, ДІ від 0,70 до 1,12, р = 0,31). Відзначено значне скорочення частоти ішеміческоіх подій в групі прасугрела в порівнянні з групою клопідогрелю: частота ІМ склала 7,4% для прасугрела проти 9,7% у клопідогрелю (р = 0,001), частота термінової РЦС склала 2,5% у прасугрела проти 3, 7% у клопідогрелю (р = 0,001), а частота тромбозів стента склала 1,1% для прасугрела проти 2,4% у клопідогрелю (ОР 0,48- 95% ДІ від 0,36 до 0,64- р = 0,001) .
Таблиця 3. Рекомендації щодо застосування тієнопіридинів
рекомендації ІМПST | рекомендації ЧКВ | Спільне спеціалізірованноеобновленіе Рекомендацій по ІМПST / ЧКВ 2009 | Коментарі (всемодіфіцірованние рекомендації для пацієнтів з ГКС) | ||||
Практичне руководство2004 по Оновлення ЧКВ 2007, таблиця 14 ІМПST, розділ 7.4.4. | |||||||
4. Пацієнти, коториеподверглісь діагностичної катетеризації серця, і ті, у кого планіруетсяЧКВ, повинні отримувати клопідогрель протягом мінімум 1 місяця після імплантацііСМС і протягом декількох місяців після імплантації СВЛ (3 місяці длясіролімуса, 6 місяців для паклітакселу), а також терміном до 12 місяців у пацієнтів без високого ризику кровотеч. (Рівень доказовості: B) | 4. Навантажувальну (ударну) дозу клопідогрелю * в 600 мг слід призначати перед або під час ЧКВ (Рівень доказовості: C). У пацієнтів, що піддаються ЧКВ протягом від 12 до 24 годин з моменту полученіяфібрінолітіческой терапії, може розглядатися ударна пероральна дозаклопідогрела в 300 мг (Рівень доказовості: C) | 1. Здатність навантаження (ударна) доза тієнопіридинів рекомендується пацієнтам з ІМПST, у яких планіруетсяЧКВ. Схема повинна бути однією з наступних: | Модіфіцірованниерекомендаціі (змінений текст) | ||||
подвергающіхсянепервічному ЧКВ, рекомендуються такі схеми:
| |||||||
5. Всім стентірованнимпаціентам, який отримав СВЛ, слід давати Відео: Професор обрізати А.Г .: Реваскуляризація коронарних артерій: сучасні рекомендації | 2. Продолжітельностьтіенопірідіновой терапії повинна бути дотримуюся; | модифіковані | |||||
клопидогрел - 75 мг надобу не менше 12 місяців, якщо пацієнти не піддаються високому ріскукровотеченія. Після імплантації СМС клопідогрель слід призначати в теченіемінімум 1 місяця, а в ідеалі до 12 місяців (якщо пацієнт має повишеннийріск кровотечі, то протягом мінімум 2 тижнів). (Рівень доказовості: В) | щей: | (Відносяться до ІМБПST інестабільной стенокардії [НС] / ІМБПST на основі TRITON- TIMI38). | |||||
Оновлення 2007 ІМПST, розділ 9. | |||||||
2. У хворих, получающіхклопідогрел, яким планується проведення КШ, препарат повинен бути отмененмінімум за 5 днів, а краще протягом 7 днів, якщо терміновість реваскулярізацііне переважує ризик тяжкої кровотечі. (Рівень доказовості: B) | 3. У хворих, получающіхтіенопірідін, яким планується КШ, і воно може бути відкладено, длярассеіванія антитромботического ефекту препарат рекомендується скасувати. (Рівень доказовості: C). Період скасування повиненбути не менше 5 | модифіковані | |||||
днів у пацієнтів, які отримували клопідогрель (2, 30) (Рівень доказовості: B), і щонайменше 7 днів пацієнтів, які отримували прасугрел t (27) (Рівень доказовості: C), якщо потреба вреваскулярізаціі і / або певний ефект тієнопіридинів НЕ перевешіваетпотенціальние ризики тяжкої кровотечі (31). (Рівень доказовості: C) | |||||||
клас IIa | |||||||
Практичне руководство2004 по Оновлення ЧКВ 2007 PCI, таблиця 1 ІБПST, раздел7.4.4. | |||||||
| рекомендації | ||||||
600 мг ударної дозиклопідогрела як мінімум за 6 годин до ЧКВ і / або антагоністи ДП IIb / IIIa рецепторів, назначаемихво час ЧКВ. (Рівень доказовості: C) | |||||||
клас IIb | |||||||
Практичні рекомендаціі2004 по Оновлення ЧКВ 2007, таблиця 14 ІБПST, розділ 7.4.4. | |||||||
1. Назначеніеклопідогрела на рік можна розглянути у пацієнтів, які перенесли імплантаціюСВЛ. (Уровеньдоказательності: C) | 1. Назначеніеклопідогрела або прасугрела протягом 15 місяців може бути розглянуто у пацієнтів, які перенесли імплантацію СВЛ (27). (Рівень доказовості: C) | Рекомендаціімодіфіціровани (змінений текст). | |||||
клас III | |||||||
1. Хворим з ІБПST і перенесеним інсультом або ТІА в анамнезі, у яких планується ЧКВ, прасугрел, як частина подвійної антітромбоцітарнойтерапіі, не рекомендується. (Уровеньдоказательності: C) | нові | ||||||
`Оптимальні ударні дози клопідогрелю не встановлені. Рандомізовані дослідження, що визначають його ефективність і надають дані про ризики кровотечі, використовували навантажувальну дозу 300 мг перорально, потім щодня в дозі 75 мг (26, 27). Найбільші пероральні ударні дозування, такі як 600 мг і більше 900 мг (36) клопідогрелю, швидше інгібують агрегацію тромбоцитів і досягають більш високого абсолютного рівня інгібування агрегації тромбоцитів, а додаткова клінічна ефективність і безпеку вищих навантажувальних доз точно не встановлені. Необхідність призначення ударної дози клопідогрелю перед ЧКВ обумовлена фармакокінетикою клопідогрелю, згідно з якою для досягнення бажаного рівня ингибиции тромбоцитів необхідно кілька годин. Пацієнтам, що піддаються стентування (СМС та СВЛ), добову підтримуючу дозу слід давати, принаймні, протягом 12-15 місяців, якщо ризик кровотечі не переважує певний очікуваний ефект, що надається тієнопіридини.
Навантажувальна доза клопідогрелю після фібринолітичної терапії: для пацієнтів, які отримували фібрин і нефібрінспеціфіческіе фибринолитические препарати і зазнали ЧКВ протягом 24 годин, - 300 мг-для пацієнтів, які отримували фібрин-специфічний фібринолітики і зазнали ЧКВ більш ніж через 24 години, - від 300 до 600 мг-для пацієнтів, які отримували нефібрін-специфічний фібринолітики і зазнали ЧКВ від 24 до 48 годин, - 300 мг-для пацієнтів, які отримували нефібрін-специфічний фібринолітики і ЧКВ через 48 годин, - від 300 до 600 мг.
" Пацієнти з масою тіла lt; 60 кг мають підвищений впливом активного метаболіту прасугрела і підвищеним ризиком кровотечі при підтримуючою дозою 10 мг один раз на день. Слід розглянути питання про зниження підтримуючої дози до 5 мг у пацієнтів, які важать lt; 60 кг. Ефективність та безпечність дози 5 мг проспективно не вивчались. Пацієнтам, які піддалися стентування (СМС та СВЛ), слід давати добову підтримуючу дозу, принаймні, протягом від 12 до 15 місяців, якщо ризик кровотечі не переважує певний очікуваний ефект, що надається тієнопіридини. Не використовуйте прасугрел у хворих з активним патологічним кровотечею, транзиторною ішемічною атакою або інсультом в анамнезі. пацієнтам gt; 75 років прасугрел, як правило, не рекомендується через підвищений ризик розвитку фатальних і внутрішньочерепних кровотеч і невизначеною користі, крім ситуацій високого ризику (пацієнти з цукровим діабетом або перенесеним ІМ в анамнезі), в яких його дія виявляється більш вираженим і його використання може бути розглянуто. Не призначайте прасугрел пацієнтам, які можуть піти на термінове КШ. По можливості, слід скасувати прасугрел, принаймні, за 7 днів до будь-якої операції. Додаткові фактори ризику кровотеч включають вагу тіла lt; 60 кг, схильність до кровотеч, а також супутнє використання ліків, які збільшують ризик кровотеч (наприклад, варфарин, гепарин, фібринолітична терапія або тривале вживання нестероїдних протизапальних препаратів).
Прасугрел був пов`язаний зі значним збільшенням частоти кровотеч, зокрема, великі кровотечі по TIMI, які спостерігалися у 2,4% пацієнтів, які приймають прасугрел, і у 1,8% пацієнтів, які приймали клопідогрель (ОР для прасугрела проти клопідогрелю 1,32- 95 % ДІ від 1,03 до 1,68- р = 0,03), що представляє собою збільшення відносної частоти кровотечі на 32%.
З точки зору безпеки, прасугрел був пов`язаний зі збільшенням на 35 випадків великих кровотеч по TIMI і кровотеч після некоронарного шунтування (індекс потенційної шкоди (ІПВ) = 167) (27). Крім того, велика частота загрожують життю кровотеч була очевидна в групі прасугрела в порівнянні з клопідогрелем: 1,4% проти 0,9% відповідно (ОР для прасугрела 1,52- 95% ДІ від 1,08 до 2,13- р = 0,01), яка включала нефатальні кровотечі (1,1% проти 0,9% - ЗР для прасугрела 1,25 95% ДІ від 0,87 до 1,81- р = 0,23) і фатальні кровотечі (0 , 4% проти 0,1% - ЗР для прасугрела 4,19- 95% ДІ від 1,58 до 11,11- р = 0,002). У декількох пацієнтів, які перенесли коронарне шунтування серця (КШ), великі ТГШ кровотечі через 15 місяців також більше зустрічалися з прасугрелом, ніж з клопідогрелем (13,4% проти 3,2% відповідно-ОР для прасугрела 4,73- 95% ДІ від 1,90 до 11,82- р = 0,001) (27). Незважаючи на збільшення кровотеч, чистому клінічного результату кінцевої точки, куди входили смертність від усіх причин, ішемічні події і події великих кровотеч, сприяв прасугрел (27).
Прасугрел показав високу ефективність у великих запланованих підгрупах в загальній популяції ОКС. Спостерігається тенденція до більш високої користь серед 3146 пацієнтів з цукровим діабетом (12,2% з них мали первинну кінцеву точку в групі прасугрела проти 17,0% в групі клопідогрела- ЗР 0,70- 95% ДІ від 0,58 до 0, 85 р = 0,001), ніж серед 10 462 хворих без діабету (9,2% з них мали первинну кінцеву точку в групі прасугрела в порівнянні з 10,6% в групі клопідогрела- ЗР 0,86- 95% ДІ від 0, 76 до 0,98- р = 0,02). Як уже зазначалося, частота певного або ймовірного тромбозу стента була значно знижена в групі прасугрела в порівнянні з групою клопідогрелю (27).
Вторинний аналіз виявив 3 підгрупи хворих з ОКС, у яких не було явного сприятливого клінічного ефекту (певного як показник смертності від будь-яких причин, інфаркт міокарда, інсульт без смертельного результату або не зв`язані з КШ нефатальні кровотечі по TIMI) від використання прасугрела або які зазнали явний збиток: пацієнти з інсультом в анамнезі або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) до включення в дослідження мали виразний негативний ефект від прасугрела (ОР 1,54- 95% ДІ від 1,02 до 2,32- р = 0,04), пацієнти 75 років і старше не мали явного ефекту від прасугрела (ОР 0,99- 95% ДІ від 0,81 до 1,21- р = 0,92), а також пацієнти з вагою менше 60 кг не отримали вираженого ефекту від прасугрела ( ЗР 1,03- 95% ДІ від 0,69 до 1,53- р = 0,89). Пацієнти з, принаймні, 1 з цих факторів ризику мали вищу частоту кровотеч, ніж ті, які не мали цих факторів ризику (27). Фармакокінетичний аналіз показав більший вплив активного метаболіту прасугрела у пацієнтів, які важили менше 60 кг і які були в віці 75 років і старше (38).
Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) затвердило прасугрел в липні 2009 року і включило результати вищезазначених підгруп відповідно до їх маркуванням, посилаючись на протипоказання до застосування прасугрела у пацієнтів з ТІА або інсультом в анамнезі і активним патологічним кровотечею. FDA також рекомендує розглянути питання про зниження дози прасугрела до 5 мг у пацієнтів, які важать менше 60 кг з приміткою, що на сьогоднішній день ефективність і безпеку застосування 5 мг препарату проспективно не були оцінені. Маркувальна інформація FDA включає загальну настороженість проти використання прасугрела у пацієнтів старше 75 років через побоювання з приводу підвищеного ризику смертельних, внутрішньочерепних кровотеч і невизначеною користі, за винятком ситуацій високого ризику (у пацієнтів з цукровим діабетом або перенесли ІМ в анамнезі), при яких його вплив виявляється більше і його застосування може бути розглянуто (37).
Зосередивши увагу конкретно на пацієнтах з ІБПST, дослідники встановили, що первинна композитна кінцева точка серцево-судинної смерті, несмертельної інфаркту міокарда або нефатального інсульту 30 день спостереження була значно нижче у пацієнтів з прасугрелом в порівнянні з пацієнтами, які отримували клопідогрель (6,5% проти 9,5% - ЗР 0,68- 95% ДІ від 0,54 до 0,87- р = 0,0017), і ця тенденція зберігається до 15 місяців (ОР 0,79- 95% ДІ від 0,65 до 0,97- р = 0,0221) (13). Крім того, в групі ІБПST ключова вторинна кінцева точка серцево-судинної смертності, ІМ або термінової РЦС з прасугрелом на 30 день (р = 0,0205) і до 15 місяця (р = 0,0250) спостереження була значно знижена (13). До 30 дня і 15 місяця окремі кінцеві точки серцево-судинної смертності та інфаркту міокарда, також як і тромбоз стента, були знижені з прасугрелом (13).
Взаємозалежне тестування на ефективність і безпека не показало будь-яких істотних відмінностей у ризику кровотеч, незалежно від типу ОКС (наприклад, НС / ІМБШТ проти ІМПST). Таким чином, результати по ефективності і безпеки при ІБПST відповідають основним результатам дослідження. При вторинному аналізі пацієнтів з переднім ІМ частота подій до 15 місяця первинної кінцевої точки з прасугрелом була нижче (9,8% з прасугрелом в порівнянні з 16,3% з клопідогрелом- ЗР 0,57- 95% ДІ від 0,42 до 0 , 78- р = 0,0003). У пацієнтів з непереднім ІМ по первинній кінцевій точці ефект лікування не відрізнявся (10,1% для прасугрела в порівнянні з 9,9% для клопідогрела- ЗР 1,02- 95% ДІ від 0,78 до 1,34- р = 0 , 8749). Тест на гетерогенність впливу прасугрела був достовірний (р = 0,0053), що дозволяє припустити, що користь може варіюватися в залежності від розташування ІМ. У первинних і вторинних підгрупах ЧКВ дані можна було порівняти (13).
Робоча група оцінила наявні дані щодо застосування терапії тієнопіридини у хворих, що знаходяться в стаціонарі після ІБПST і є кандидатами на КШ, і підтримала спеціальне доповнення 2007 рекомендацій по емпіричному припинення терапії клопідогрелем, принаймні, протягом 5-7 днів у хворих, які отримують прасугрел перед запланованим КШ (2, 27, 30).
Тестування функції тромбоцитів для визначення ступеня інгібування тромбоцитів (39) може бути використано, і якщо функція тромбоцитів нормалізувалася, то КШ може бути виконано в більш ранні терміни. Крім того, можуть бути використані інші стратегії пригнічення тромбоцитів (антагоністи ДП IIb / IIIa рецепторів), якщо повторна ішемія викликає стурбованість протягом періоду очікування КШ. В кінцевому рахунку, клінічний стан пацієнта буде визначати ризик і користь КШ в порівнянні з очікуванням відновлення функції тромбоцитів.
Результати TRITON-TIMI 38 вплинули на формування рекомендації по насичує і хронічної тіенопірідіновой терапії прасугрелом. В даний час для первинного ЧКВ при ІБПST рекомендована доза прасугрела становить 60 мг. При вторинному ЧКВ у пацієнтів з повторною ішемією або іншими причинами для запланованих втручань під час їх курсу лікування 60 мг прасугрела може бути призначено після визначення коронарної анатомії (щоб уникнути дозування у пацієнтів, які потребують КШ) або до, під час або протягом 1 години після ЧКВ (27). Крім того, 10 мг прасугрела можуть бути використані на додаток до АСК для тривалої подвійної антитромбоцитарної терапії (27).
Визначення групи пацієнтів, у яких слід продовжувати подвійну антитромбоцитарних терапію більше 12 місяців, було засновано на вивченні факторів пацієнта (наприклад, вік, кровотеча в анамнезі) і характеристиках поразки (наприклад, біфуркація, маленький діаметр судини) (28).
У попередніх дослідженнях у пацієнтів з перенесеним інсультом або ТІА використання подвійної антитромбоцитарної терапії було пов`язано з підвищеним ризиком несприятливих наслідків, зокрема, внутрішньочерепних кровотечею, в порівнянні з моноантітромбоцітарной терапією. У дослідженні MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With TIA or Stroke) (40), в якому пацієнти з ТІА або перенесеним інсультом і додатковими факторами ризику (N = 7599) були включені до групи клопідогрелю 75 мг або групу комбінованої терапії клопідогрелем 75 мг і АСК 75 мг на добу, будь-яких істотних переваг комбінованої терапії в порівнянні з одним тільки клопідогрелем в скороченні первинних результатів формування ішемічного інсульту, ІМ, судинної смерті або повторної госпіталізації в зв`язку з ішемічними подіями або будь-яким з вторинних результатів не спостерігалося. Ризик великих кровотеч у групі комбінованої терапії був значно вище в порівнянні з наведеними дозами одного тільки клопідогрелю: 1,3% абсолютний приріст загрожують життю кровотеч. Хоча у пацієнтів з ГКС віддається перевага клопідогрелю в парі з АСК, ніж однієї АСК (41-43), результати MATCH не пропонує аналогічне співвідношення ризик / користь для хворих, що перенесли інсульт і ТІА. Практичний посібник ААС / Рекомендації американської асоціації з профілактики інсульту у хворих з ішемічним інсультом або ТІА містять рекомендації III класу для використання АСК в поєднанні з клопідогрелем у пацієнтів з перенесеним інсультом або ТІА (44). З іншого боку, вторинний аналіз дослідження CHARIZMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), в яке було включено 9478 пацієнтів, показав, що у пацієнтів з підтвердженим перенесеним ІМ, ішемічний інсульт або симптоматичним захворюванням периферичних артерій виявлено користь від подвійної антитромбоцитарної терапії клопідогрелем з АСК (45). Хоча MATCH і CHARISMA не включали пацієнтів з ІМПST, Робоча група рекомендувала оцінити користь і ризики призначення клопідогрелю і АСК у пацієнтів з нещодавно перенесеною ТІА або інсультом. Дана підвищена схильність прасугрела викликати інтенсивне інгібування агрегації тромбоцитів в цілому і дані про підвищений рівень кровотеч в порівнянні з клопідогрелем в цій популяції роблять спірним використання прасугрела як частини режиму подвійної антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з інсультом або ТІА (37).
Додаткова інформація по тієнопіридини
Хоча клопідогрель в комбінації з АСК показаний з метою зменшення повторних коронарних подій в постгоспітальний популяції ОКС (32, 43, 46), ефективність клопідогрелю варіюється серед пацієнтів, і спостерігається стійкість до клопідогрелю (43). Збирається інформація про варіації в антитромбоцитарних ефекти клопідогрелю у пацієнтів з втратою функції алелей гена, що кодує CYP450 2С19 (32, 46-50). Ці хворі утворюють підгрупу, в якій відсутність ефекту клопідогрелю було пов`язано з несприятливими клінічними результатами (30, 47-51). У когортних дослідженнях TRITON-TIMI 38 і 3 (47, 49, 52) пацієнти, які були носіями алелі CYP450 2С19 з обмеженою функцією, мали значно нижчим рівнем активногометаболіту клопідогрелю, зниженим пригніченням тромбоцитів і підвищеною частотою серцево-судинних подій (наприклад, смерть, ІМ, інсульт), включаючи тромбоз стента (53), в порівнянні з тими, у кого відзначався достатній рівень активного метаболіту (54). В іншому когортного дослідження за участю 2208 пацієнтів (50) збільшення частоти подій було відзначено тільки при низькому метаболізмі. Прасугрел володіє більш високим рівнем гальмування агрегації тромбоцитів, ніж клопідогрель, і швидшим початком дії (55). Його метаболізм не залежить від варіанту 2С19 алелі (56).
Таким чином, ефективна доза клопідогрелю для окремих випадків ЧКВ при ІБПST не може бути встановлена. У великому рандомізованому дослідженні на основі тестування функції тромбоцитів намагалися визначити, наскільки терапія клопідогрелем безпечно покращує результати після ЧКВ зі стентами, що виділяють ліки (СВЛ) (57). Як зазначалося в таблиці дозування препаратів (додаток 4), сучасна рекомендована доза насичення клопідогрелем не визначена. Крім того, щоб метаболизировать активний метаболіт клопідогрелю, потрібно період часу в кілька годин, що залишає вікно часу, протягом якого відбувається зниження рівня ефективності.
Що стосується дози насичення клопідогрелем для ЧКВ після фібринолітичної терапії, то досліджень, які офіційно вивчали ударну дозу клопідогрелю 600 мг (або вище) на тлі фібринолітичної терапії, немає. Єдиним дослідженням, яке вивчало застосування будь-якої дози клопідогрелю з фібринолітичної терапією, було дослідження CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28), яке рандомізованих 3491 пацієнта 75 років і молодше, які отримували фібринолітичну терапію протягом 12 годин від початку розвитку ІБПST c клопідогрелем (300 мг пероральна нагрузочная доза 75 мг пероральна щоденна підтримуюча доза) або плацебо (58). Як описано в спеціалізованому оновленні рекомендацій по ІБПST 2007 (4), пацієнти, які отримували клопідогрель, мали знижену частоту окклюзированной інфаркт- пов`язаної артерії, досягнуту шляхом запобігання інфаркт-залежної реокклюзіі.
При розгляді навантажувальної дози клопідогрелю для ЧКВ після фібринолітичної терапії доступний рівень доказовості обмежений (Рівень доказовості: C), і консенсус думок передбачає, що це залежить від кількості годин, що минули від початку фібринолітичної терапії, призначеної до ЧКВ. Для пацієнтів, які отримували будь-якої з фибринолитических препаратів, а потім були спрямовані на ЧКВ протягом 24 годин, рекомендована навантажувальна доза клопідогрелю становить 300 мг. Якщо пацієнт отримує фібрин-специфічний фібринолітичний препарат, а потім направляється на ЧКВ через 24 години відміни препарату, то може бути розглянута ударна доза від 300 до 600 мг. Якщо після лікування нефібрін-специфічним фибринолитическим препаратом пройшло хоча б 48 годин, то може бути розглянута доза від 300 до 600 мг.
Прасугрел ні вивчений у пацієнтів, які отримували фібринолітичну терапію. Таким чином, у пацієнтів з ІБПST, які перенесли первинне ЧКВ і попередньо отримували фібринолітичну терапію без тієнопіридинів, тієнопіридини вибору слід давати клопидогрел в наргрузочной дозі.
Вибір тіенопірідіна для ЧКВ при ІМЖТ
У практичному керівництві відсутня явна перевага одного тіенопірідіна іншому. Було кілька причин для такого рішення. Хоча композитна кінцева точка ефективності краща у прасугрела, що переважно досягнуто різницею в нефатальних ІМ, смертності і нефатальних інсультах, частота кровотеч була вище в групі прасугрела (27). Крім того, порівняння 2 препаратів засновано на одному великому клінічному дослідженні. Крім того, навантажувальна доза клопідогрелю в дослідженні TRITON-TIMI 38 була нижчою, ніж в даний час рекомендовано в даному практичному керівництві. Більш того, є кілька нових досліджень, які передбачають існування пацієнтів, що характеризуються стійкістю до клопідогрелю, але існує дуже мало інформації про використання стратегії для відбору пацієнтів, у яких прасугрел може бути більш ефективний. Ще не існує досвіду застосування прасугрела як рутинної повсякденної практики. В результаті Робоча група вважає, що існує певна невизначеність щодо чіткої ефективності та ризиків використання одного препарату над іншим для хворих. Питання ефективності в профілактиці тромбозів і ризик несприятливих наслідків, пов`язаних з кровотечею, також як і досвід роботи з цим препаратом, можуть найкращим чином зорієнтувати при прийнятті рішень по вибору тіенопірідіна для кожного конкретного пацієнта.
3.2 Інгібітори протонної помпи і подвійна антитромбоцитарна терапія при ОКС
Інгібітори протонної помпи (ІПП) часто призначаються профілактично на початку терапії клопідогрелем для запобігання шлунково-кишкових ускладнень, таких як виразка і кровотечі (59), пов`язані з подвійною антитромбоцитарної терапією, зокрема, використання АСК і клопідогрелю (32). Поряд із занепокоєнням про запобіжні заходи щодо шлунково-кишкового тракту підвищена увага приділяється запобіганню передчасної скасування подвійної антитромбоцитарної терапії, особливо у пацієнтів, які зазнали стентування (СМС або СВЛ), яким рекомендується антитромбоцитарна терапія протягом 12 місяців (28). Було встановлено, що препарати ІПП втручаються в метаболізм клопідогрелю (34).
Хоча є дослідження, які показують фармакодинамические взаємодії функції тромбоцитів ex vivo, на сьогоднішній день переконливих даних рандомізованих клінічних досліджень з важливих аспектів клінічної взаємодії препаратів не існує. Ретроспективні запитані доповіді, що передбачали клінічні побічні ефекти, деякі з яких викладені нижче, можуть вводити в замішання різними вихідними характеристиками і відсутністю відповідних даних. Існують ретроспективні доповіді про несприятливі серцево-судинних результатах (наприклад, повторна госпіталізація при ОКС), коли антитромбоцитарний режим клопідогрелю і АСК супроводжується ІПП, що розцінюється як група, порівнювана з використанням цього режиму без ІПП (32-34, 60). У ретроспективному когортного дослідження Veterans Affairs за медичними картками і фармацевтичної базі даних спільне призначення клопідогрелю і терапії ІПП (омепразол, рабепразол, лансопразол або пантопразол) під час спостереження виписаних 8205 пацієнтів з ГКС було пов`язано з підвищеним ризиком смерті або повторної госпіталізації з приводу ГКС (32 ). В інших постфактум аналізах досліджень (50, 61) і ретроспективному аналізі даних з NHLBI Dynamic Registry (62), в якому ІПП були оцінені як клас в поєднанні з клопідогрелем і AСК, що не виявили вплив терапії ІПП на клінічний ефект клопідогрелю у хворих з ГКС або в загальній популяції хворих, які перенесли ЧКВ (50, 61, 62).
Деякі дослідження показали, що несприятливий вплив на серцево-судинну систему комбінацією клопідогрелю і ІПП пояснюються окремими ІПП, зокрема, використанням ІПП, які пригнічують CYP450 2С19 (омепразол, лансопразол і рабепразол). Зокрема, повідомляється, що ІПП омепразол значно знижує інгібуючий ефект клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів (63, 64). В одному з досліджень повідомляється, що ІПП пантопразол не був пов`язаний з повторними ІМ серед пацієнтів, які отримували клопідогрель, можливо, через відсутність гальмування CYP450 2С19 (33).
В інших дослідженнях вивчали тіенопірідіновие препарати, призначені разом з ІПП. Одне відкрите клінічне дослідження вивчило ефекти ІПП лансопразола на фармакокінетику і фармакодинаміку прасугрела і клопідогрелю у здорових суб`єктів, які отримували одноразову дозу прасугрела (60 мг) і клопідогрелю (300 мг) без або з одночасним призначенням лансопразола 30 мг на добу. Дані показують, що гальмування агрегації тромбоцитів було знижено у пацієнтів, що приймали комбінацію клопідогрелю і лансопразола, тоді як воно не змінилося після дози прасугрела (56).
Інше дослідження (35), яке вивчало поєднання ІПП з фармакодинамікою і клінічною ефективністю клопідогрелю і прасугрела, засноване на аналізі 2 рандомізованих досліджень - PRINCIPLE TIMI-44 (Prasugrel In Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation) (65) і TRITON- TIMI 38 (27). Результати показали, що, по-перше, терапія ІПП послаблює фармакодинамічний ефект клопідогрелю і, в меншій мірі, ефект прасугрела. По-друге, лікування ІПП не впливає на клінічні наслідки хворих, які отримували клопідогрель або прасугрел. Цей висновок був справедливий для всіх ІПП, які були вивчені, в тому числі омепразол і пантопразол.
У доповіді FDA з безпеки клопідогрелю бисульфата (66) повідомляється, що медичним працівникам слід уникати використання клопідогрелю у пацієнтів з порушенням функції CYP2C19 внаслідок відомих генетичних варіацій або при призначенні препартов, які пригнічують активність CYP2C19. FDA відзначає, що немає доказів того, що інші препарати, що знижують шлункову кислотність, такі як H2 блокатори і антациди, втручаються в антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Подальших досліджень комбінації тієнопіридинів з ІПП, зокрема, препаратів, що не залежать від CYP450 2C19, не потрібно. Можна було б розглянути використання H2 антагоністів в якості альтернативи ІПП в здійсненні подвійного антитромбоцитарної терапії, хоча на їх захист не можна покластися, також як на ІПП- існує трохи даних про їх використання в поєднанні з АСК (59). Подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження FAMOUS (фамотидин для профілактики виразкової хвороби у пацієнтів, що приймають низькі дози аспірину) II фаза показала, що серед пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі, цукровий діабет або цереброваскулярним захворюванням, які брали низькі дози АСК, застосування 20 мг фамотидину двічі в день протягом 12 тижнів (N = 204), в порівнянні з плацебо двічі на день (N = 200), сприяло зниженню захворюваності на виразкову хворобу і езофагітом, що на 12 тижні спостереження підтверджувалося ендоскопічно. Частота розвитку виразки шлунка при ендоскопії на 12 тижні спостереження склала 3,4% в групі фамотидин в порівнянні з 15% в групі плацебо (р = 0,0002), виразка дванадцятипалої кишки виявлена в 0,5% в порівнянні з 8,5% (р = 0,0045), а ерозивний езофагіт був виявлений в 4,4% в порівнянні з 19% (р = 0,0001) відповідно. Слід зазначити, що в групі фамотидина використання клопідогрелю склало 19%, а дипиридамола 6% (67). Робочий комітет прийшов до висновку, що необхідні додаткові дані, зокрема, результати рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, перш ніж можуть бути дані офіційні рекомендації з приводу використання подвійного антитромбоцитарної терапії з ІПП при ОКС.
