Плавикс
Плавикс (Plavix)
міжнародна та хімічна назви: clopidogrel;
Основні фізико-хімічні властивості: Рожеві, круглі, злегка опуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіруванням "75" на одній стороні і "1171" - на іншій;
Склад. 1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи;
допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол 6000, гідроксипропілцелюлоза низько заміщена, олія рицинова гідрогенізована, Опадрі 32К14834 (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний), віск карнаубський.
Форма випуску. Пігулки покриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС B01A C04.
дія ліків. Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв`язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцитів і наступну активацію комплексу GPIIb / IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів.
Для утворення активного інгібітора агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів висвобожденнм АДФ. Клопідогрель необоротно зв`язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли в взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня використання в повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцітов- це дія прогресивно посилюється, і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень гальмування агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної частини в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг / л). Абсорбція становить принаймні 50%, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.
Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі частини. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг / л після використання повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому.
Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і 3А4 та меншою мірою - 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв`язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.
Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.
Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт назад зв`язуються з білками людської плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв`язування не насититься in vitro в широкому діапазоні концентрацій.
Після використання пероральної дози клопідогрелю з міткою 14З близько 50% препарату виводиться з сечею і приблизно 46% з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.
Концентрації основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) порівняно з людьми з захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл / хвилин) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча гальмування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошим у всіх пацієнтів.
Фармакокінетика і Фармакодинамика клопідогрелю відзначалися в період досліджень з однократними і повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Використання добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і в стані рівноваги, була в багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту в плазмі, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч, були які можна порівняти в обох цих групах.
Показання для використання. Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (Початок лікування в терміни від декількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерії і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
у хворих з:
гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.
Спосіб використання і дози. Дорослі та хворі літнього віку. Плавикс призначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) - лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг один раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК ) в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки використання більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь використання до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST - клопідогрель призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози в комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
Діти і підлітки. Безпека і ефективність препарату у осіб віком до 18 років не встановлені.
Побічна дія. Досвід клінічних досліджень.
Безпека використання Плавіксу досліджена на більш як 42 000 пацієнтів, в тому числі понад 9000 особах, курс лікування яких тривав 1 годину і більше. Клінічно значущі побічні явища, що спостерігалися в дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY та COMMIT, описані нижче. Використання клопідогрелю в дозі 75 мг на добу добре переносилося, порівняно з АСК 325 мг на добу в дослідженні CAPRIE. Загальна переносимість Плавіксу в цьому дослідженні була подібна до АСК, незалежно від віку, статі та раси.
Геморагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкова кровотеча, пурпура / синці / гематома і носова кровотеча, гематурія і крововилив в око (в першу чергу в кон`юнктиву), внутрішньочерепні крововиливи, кровотеча в місцях пункції.
Під час дослідження CAPRIE у пацієнтів, які отримували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота тяжких випадків становила 1,4% для клопідогрелю та 1,6% для АСК.
У пацієнтів, які застосовували клопідогрель, шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася з частотою 2,0% і вимагала госпіталізації в 0,7% випадках. У пацієнтів, які застосовували АСК, відповідні частоти становили 2,7% і 1,1%.
Частота інших видів кровотеч була вище в осіб, які застосовували клопідогрель, ніж у випадку АСК (7,3% проти 6,5%). Однак частота важких випадків була однаковою в обох досліджуваних групах (0,6% проти 0,4%). Більш частими явищами в обох досліджуваних групах були: пурпура / синці / гематома і носова кровотеча. Менш часто спостерігалися: гематома, гематурія і крововилив в око (в першу чергу в кон`юнктиву).
Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0,4% у хворих, які застосовували клопідогрель, і 0,5% - у хворих, які застосовували АСК.
Під час дослідження CURE використання клопідогрель + АСК, порівняно з комбінацією плацебо + АСК, не завдавало статистично значного підвищення життєво-небезпечних кровотеч (частоти події: 2,2% проти 1,8%) або летальних кровотеч (0,2% проти 0, 2%), але ризик виникнення важких, невеликих і інших кровотеч був значно вище при застосуванні клопідогрель + АСК: важка кровотеча без загрози життю (1,6% клопідогрель + АСК проти 1,0% плацебо + АСК), переважно шлунково-кишкова та в місцях пункції, і легка кровотеча (5,1% клопідогрель + АСК проти 2,4% плацебо + АСК). Частота виникнення внутрішньочерепних крововиливів становила 0,1% в обох групах.
Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежала від дози АСК (lt; 100 мг: 2,6% - 100-200 мг: 3,5% - gt; 200мг: 4,9%), як і частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні плацебо + АСК (lt; 100 мг: 2,0% - 100-200 мг: 2,3% - gt; 200мг: 4,0%).
Ризик виникнення кровотечі (з загрозою життю, важкої, слабкою і т.д.) знижувався в період дослідження: 0-1 місяць [клопідогрель: 599/6259 (9,6%) - плацебо: 413/6303 (6,6%) ], 1-3 місяці [клопідогрель: 276/6123 (4,5%) - плацебо: 144/6168 (2,3%)], 3-6 місяців [клопідогрель: 228/6037 (3,8%) - плацебо : 99/6048 (1,6%)], 6-9 місяців [клопідогрель: 162/5005 (3,2%) - плацебо: 74/4972 (1,5%)], 9-12 місяців [клопідогрель: 73 / 3841 (1,9%) - плацебо: 40/3844 (1,0%)].
Чи не спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої кровотечі протягом 7 днів після операції з коронарного шунтування у пацієнтів, які призупинили лікування більш як за п`ять днів до операції (4,4% клопідогрель + АСК проти 5,3% плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували лікування протягом п`яти днів коронарного шунтування частота події становила 9,6% для комбінації клопідогрель + АСК та 6,3% для комбінації плацебо + АСК.
Під час дослідження CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотечі у групі, що отримувала клопідогрель + АСК (17,4%) порівняно з групою, що отримувала плацебо + АСК (12,9%). Частота виникнення тяжкої кровотечі була близькою в обох групах (1,3% проти 1,1% в групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно). Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що спостерігалися за вихідними параметрами і типу лікування - фібринолітики або гепарин. Частота виникнення летальної кровотечі (0,8% проти 0,6% в групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно) і внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7% в групах, що отримували клопідогрель + АСК і плацебо + АСК відповідно) була низькою і подібною в обох групах.
Під час дослідження COMMIT загальна частота виникнення тяжкої нецеребральной кровотечі була низькою і подібною в обох групах (0,6% проти 0,5% в групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно).
Порушення кровотворення: важка нейтропенія (lt; 0,45 х 109/ Л), важка тромбоцитопенія (lt; 80 х 109/ Л).
Під час дослідження CAPRIE важка нейтропенія (lt; 0,45 х 109/ Л) спостерігалася в 4 хворих (0,04%), які застосовували клопідогрель, і 2 хворих (0,02%), які брали АСК. У двох з 9599 хворих, які застосовували клопідогрель, і жодного з 9586 хворих, які приймали АСК, кількість нейтрофілів була рівною "0". Зареєстрований один випадок апластичної анемії при лікуванні клопідогрелем.
Частота важкої тромбоцитопенії (lt; 80 х 109/ Л) становила 0,2% при застосуванні клопідогрелю і 0,1% при застосуванні АСК.
Під час досліджень CURE і CLARITY тромбоцитопенія і нейтропенія спостерігалася з подібною частотою в обох групах.
Інші клінічно значимі побічні ефекти, виявлені в період досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY та COMMIT, з частотою 0,1%, а також всі серйозні і значущі побічні ефекти наведені нижче згідно з класифікацією ВООЗ. Частота побічних ефектів виявлено таким чином: поширені (gt; 1/100, lt; 1/10), що не поширені (gt; 1/1000, lt; 1/100), поодинокі (gt; 1/10000, lt; 1/1000). У кожному частотної групі побічні ефекти перелічені в порядку зниження тяжкості.
Центральна і периферична нервова система.
Поширені - головний біль, запаморочення, парестезія.
Поодинокі - вертиго.
Шлунково-кишковий тракт.
Поширені - діарея, абдомінальний біль, диспепсія.
Чи не поширені - загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.
Тромбоцити, кровотеча та порушення згортання крові:
Чи не поширені - подовження тривалості кровотечі та зниження кількості тромбоцитів.
Дерматологічні реакції.
Чи не поширені - висипання і свербіж.
Лімфатична система.
Чи не поширені - лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів та еозинофілія.
Постмаркетинговий досвід.
Повідомлення про кровотечу були найчастішими в період постмаркетингового використання, і надходили, здебільшого, в перший місяць лікування.
кровотечі: повідомлено про декілька випадків з летальними наслідками (особливо внутрішньочерепні, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі) - є повідомлення про тяжкі випадки внутрішньошкірних крововиливів (пурпура), скелетно-м`язових крововиливів (гемартроз, гематома), очних крововиливів (кон`юктівальний, окулярних, ретінальних), носових кровотеч, кровохаркання, легеневих кровотеч, гематурії і кровотеч з операційної рани- у хворих, які застосовували клопідогрель одночасно з АСК або з АСК і гепарином, також спостерігалися випадки важких кровотеч (див. "особливості застосування").
Крім результатів клінічних досліджень зареєстровані наступні окремі випадки побічної дії. У межах кожного класу системи органів (класифікація MedDRA), вони перераховані за зниженням частоти. Дуже рідко відповідає lt; 1/10000. В середині кожної частотної групи побічні ефекти представлені за зниженням їх тяжкості.
Кров і лімфатична система.
Дуже рідко - тромбіческое тромбоцитопенічна пурпура (ТТР) (1 з 200000 пацієнтів), важка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів lt; = 30х109/ Л), агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія / панцитопенія, анемія.
Імунна система.
Дуже рідко - анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.
Психіатричні порушення.
Дуже рідко - сплутаність свідомості, галюцинації.
Нервова система.
Дуже рідко - зміна смакового сприйняття.
Судинна система.
Дуже рідко - васкуліт, гіпотензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.
Дуже рідко - бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.
Шлунково-кишковий тракт.
Дуже рідко - панкреатит, коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), стоматит.
Гепато-билиарная система.
Дуже рідко - гостра печінкова недостатність, гепатит.
Шкіра та підшкірна тканина.
Дуже рідко - ангіоневротичний набряк, бульозні дерматит (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальнийнекроліз), еритематозний висип, кропив`янка, екзема, плоский лишай.
Опорно-рухова система, сполучна та кісткова тканини.
Дуже рідко: артралгія, артрит, міалгія.
Легкі і сечовидільна система.
Дуже рідко: гломерулонефрит.
Загальний стан і реакції у місці введення.
Дуже рідко - лихоманка.
Лабораторні аналізи.
Дуже рідко - аномальні результати показників функції печінки, збільшення рівня креатиніну в крові.
Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, виразкова хвороба або внутрішньочерепний крововилив. Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і годування груддю. Діти віком до 18 років.
Передозування. При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. Лікування симптоматичне.
Антидот клопідогрелю невідомий. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі, дія клопідогрелю може бути зупинена переливання тромбоцитарної маси.
Особливості використання. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі використання пацієнтами АСК, нестероїдних протизапальних препаратів, в тому числі інгібіторів ЦОГ-2, гепарину або інгібіторів глікопротеїну IIb / IIIа. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, в тому числі прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань.
Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежить від дози АСК.
У разі планового хірургічного втручання, що не вимагає використання антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має обережно застосовуватися у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової й внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що в період лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі. Пацієнти, які приймають клопідогрель, повинні інформувати лікаря про прийом препарату перед оперативним втручанням (в тому числі стоматологічним) або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський препарат.
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботического тромбоцітопеніічной пурпурі (ТТП) після використання клопідогрелю, іноді після його короткочасного використання. Вона супроводжувалися тромбоцитопенией і гемолитическим анемією з мікроангіопатіями, неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або пропасницею. ТТП є потенційно летальним станом, що вимагає негайного лікування, в тому числі плазмаферезом.
Через недостатній обсяг даних не рекомендується призначати клопідогрель у гострому періоді ішемічного інсульту (у перші 7 днів).
Клінічний досвід використання клопідогрелю хворими з порушенням функції нирок обмежений, тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.
Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки обмежений, оскільки можливе виникнення геморагічного діатезу. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.
Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.
Безпека і ефективність клопідогрелю вивчені шляхом 4 подвійних сліпих досліджень за участю більше 80 000 пацієнтів: дослідження CAPRIE, порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), а також дослідження CURE, CLARITY та COMMIT, де порівнювалися клопідогрель і плацебо, обидва з яких призначалися в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.
Нещодавно перенесені інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, нещодавно діагностовано хворобу периферичних артерій. У дослідженні CAPRIE брали участь 19 185 хворих на атеротромбоз внаслідок недавно перенесеного інфаркту міокарда (lt; 35 днів), недавно перенесеного ішемічного інсульту, (від 7 днів до 6 місяців) або діагностованою хвороби периферичних артерій (ХПА). Пацієнти розподілялися методом випадкового вибору на групи для виникнення клопідогрелю 75 мг на добу або АСК 325 мг на добу, і спостереження за ними тривало від 1 до 3 років. У підгрупи пацієнтів з інфарктом міокарда велика частина хворих застосовували АСК перші кілька днів після гострого інфаркту міокарда.
Клопідогрель істотно знижував частоту нових ішемічних станів (комбінована кінцева точка дослідження: інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і смерть від судинного захворювання) порівняно з АСК (відносна зниження ризику (ВЗР) 8,7%, [95% ді (достовірний інтервал): від 0 , 2 до 16,4], р = 0,045).
Гострий коронарний синдром. У дослідженні CURE взяли участь 12 562 хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у яких початок останнього нападу болю в грудях або симптому ішемії відбувся не раніше, ніж за 24 години до цього. Пацієнти розподілялися методом випадкового вибору на групи для виникнення клопідогрелю (300 мг початкова доза з наступними добовими дозами 75 мг, N = 6259) або плацебо (N = 6 303), в обох випадках в комбінації з АСК (75-325 мг один раз на добу) і інший стандартною терапією. Лікування тривало до одного року.
Досягнення первинної кінцевої точки дослідження [серцево-судинна (СС) смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], відбулося в 582 пацієнтів (9,3%) з групи, що отримувала клопідогрель, і 719 (11,4%) в групі , що отримувала плацебо, тобто відносна зниження ризику 20% (95% ді 10% -28% - р = 0,00009) в групі, що отримувала клопідогрель (відносна зниження ризику 17%, якщо хворі застосовували консервативне лікування, 29% у хворих, які проходили ЧКВ (чрезкожное коронарне втручання) з ендопротезом судини або без нього, і 10% у хворих після шунтування коронарних артерій).
Позитивне ефект від використання клопідогрелю не залежав від іншої гострої або хронічної серцево-судинної терапії (наприклад, гепарин / НМГ, антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю спостерігалася незалежно від дози АСК (75-325 мг один раз на добу).
Безпека і ефективність клопідогрелю у хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST було досліджено в 2 випадкових, плацебо контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і COMMIT.
У дослідженні CLARITY було Залуччя 3491 хворих, у яких початок інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST відбувався не пізніше, ніж за 12 годин, і планувалася терапія тромболітиками. Хворі приймали клопідогрель (початкова доза 300 мг з наступними добовими дозами 75 мг, n = тисячу сімсот п`ятьдесят дві) або плацебо (n = 1739), як в комбінації з АСК (початкова доза 150-325 мг з наступними добовими дозами 75-163 мг), фибринолитиками так і, при необхідності, з гепарином. Спостереження за хворими велося протягом 30 днів. Первинною кінцевою точкою вважалося визначення оклюзії інфарктної артерії на ангиограмме перед випискою хворого з стаціонару, смерть або рецидив ІМ до коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не робили ангіографію, первинної кінцевої точкою вважалася смерть або рецидив інфаркту міокарда до 8 діб або після виписки з лікувальному закладі. Група хворих включала 19,7% жінок, 29,9% пацієнтів були віком 65 років.
Відео: Plavix Lawsuit | Plavix Side Effects
П`ятнадцять відсотків (15,0%) хворих в групі, що отримувала клопідогрель, і 21.7% в групі, що отримувала плацебо, досягли первинної кінцевої точки, що становила абсолютне зниження в 6,7% і зниженні різниці на 36% на користь клопідогрелю ( 95% ді: 24.47% - рlt 0,001).
Дослідження за факторним планом 2х2 COMMIT включало 45 852 хворих, у яких не пізніше ніж за 24 години, спостерігалися симптоми ІМ, що супроводжувалися зміною ЕКГ (тобто зростання або падіння сегмента ST або блокада лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка). Хворі застосовували клопідогрель (75 мг на добу, n = 22 961) або плацебо (n = 22 891) в комбінації з АСК (162 мг на добу) протягом 28 днів або до виписки з лікувальному закладі. Додатковими первинними кінцевими точками вважалися смерть з будь-якої причини і перший з випадків рецидиву інфаркту, інсульту або смерті. Група хворих включала 27,8% жінок, 58,4% пацієнтів були віком 60 років (26% 70 років), а 54,5% пацієнтів приймали фібринолітики.
Клопідогрель істотно знижував відносний ризик смерті з будь-якої причини на 7% (р = 0,029) і відносне ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті - на 9% (р = 0,002), що відповідало абсолютного зниження на 0,5% і 0,9 % відповідно. Цей позитивний ефект спостерігався у всіх вікових і статевих групах, незалежно від використання фибринолитиков, і виявлявся вже через 24 години.
Вагітність. Через відсутність клінічних даних використання клопідогрелю в період вагітності не рекомендується.
Дослідження на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона / плода, пологи і постнатальний розвиток.
Лактація. Дослідження на щурах виявили, що клопідогрель та / або його метаболіти виділяються з молоком. Через відсутність клінічних даних застосування препарату в період лактації протипоказано.
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, які потребують підвищеної уваги. Вплив Плавіксу на здатність керувати автомобілем або виконувати роботи, які потребують підвищеної уваги, не вивчалось.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Варфарин. Одночасне використання Плавіксу з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.
Інгібітори глікопротеїну ІІb / IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стані, які застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb / IIIа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Однак одночасне використання 500 мг ацетилсаліцилової кислоти два рази на добу не завдавало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових людях, клопідогрель не зажадав корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне використання гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики. Безпека одночасного використання клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків та гепарину було досліджено у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне використання клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість невиявлених шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з`ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Таким чином, необхідна обережність при комбінованому застосуванні НПЗП, в тому числі інігібіторов ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Ряд клінічних досліджень був проведений з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічний взаємодій при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом і ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишався практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.
Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінювалася при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження стосуються взаємодій клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначаються хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак хворі, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, отримували паралельно різні препарати, включаючи діуретики, бетаблокатори, інгібітори ангіотензин-конвертує ферменту, антагоністи кальцію, засоби, які знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозаместительную терапію і антагоністи GPIIb / IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (до + 25 ° С). Термін придатності - 3 роки.
