Рекомендації по антитромботичної / антикоагулянтної терапії - антитромботичні препарати - ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента st
- Антитромботичні препарати і дослідження (аспірин, тиклопідин, клопідогрель)
- аспірин
Ряд найбільш переконливих доказів, що стосуються довгострокового прогностичного впливу терапії на пацієнтів із захворюванням коронарних судин, відноситься до АСК (363). Шляхом незворотного інгібування ЦОГ-1 всередині тромбоцитів АСК запобігає формуванню тромбоксану A2, зменшуючи, таким чином, агрегацію тромбоцитів, що стимулюється саме даними шляхом. Це інгібування тромбоцитів є ймовірним механізмом, що забезпечує клінічну користь АСК, як завдяки тому, що він повністю проявляється при низьких дозах АСК, так і завдяки тому, що тромбоцити є одним з основних учасників формування тромбу після руйнування атеросклеротичної бляшки. Можливі альтернативні або додаткові механізми дії АСК, такі як протизапальний ефект (364), але їх важливість малоймовірна при низьких дозах АСК, які ефективні при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST. З усіх клінічних досліджень з оцінки АСК дослідження при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST послідовно підтверджували разючу користь АСК в порівнянні з плацебо незалежно від відмінностей в схемах досліджень, наприклад, часу призначення після гострої фази, тривалості подальшого спостереження і використаної дози (365 -368) (рис. 10).
Ні в одному з досліджень не порівнювалася безпосередньо ефективність різних доз АСК при лікуванні пацієнтів, госпіталізованих з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST- проте інформація може бути виділена з спільного мета-аналізу рандомізованих досліджень антитромботичної терапії з метою запобігання смерті, ІМ та інсульту у пацієнтів групи високого ризику (тобто з гострим або виникли раніше судинним захворюванням або іншими провокуючими станами) (375). Цей спільний мета-аналіз об`єднав дані 195 досліджень, що охопили понад 143 000 пацієнтів, і продемонстрував 22% зниження шансів смерті від судинних причин, ІМ або інсульту при проведенні антитромботичної терапії у пацієнтів з широким спектром клінічних проявів, включаючи НС / ІМ БП ST. Непрямі порівняння пропорційного ефекту різних доз АСК, варіювати від менш 75 мг до 1500 мг в день дозволили виявити подібне зниження шансів судинних подій при щоденних дозах від 75 до 1500 мг-коли хворі отримували менше 75 мг в день, пропорційна користь АСК зменшувалася щонайменше наполовину в порівнянні з більш високими дозами. Аналіз, проведений на основі дослідження CURE, дозволив припустити, що частота тромботичних подій не залежала від дози АСК, але мало місце залежне від дози збільшення частоти розвитку кровотеч у пацієнтів, які отримували АСК (плюс плацебо): найбільша частота розвитку кровотеч становила 2,0% у пацієнтів, що приймали менш 100 мг АСК, 2,3% при дозі від 100 до 200 мг і 4,0% при дозі понад 200 мг в день (243,376). Отже, кращими є підтримуючі дози АСК від 75 до 162 мг.
Швидке дію АСК і її здатність знижувати смертність пацієнтів з підозрою на ІМ, включених в дослідження ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival - Друге міжнародне дослідження виживання при інфаркті) призвело до рекомендації негайно починати терапію АСК в ОНП, як тільки поставлений або підозрюється діагноз ОКС. Терапія аспірином також може бути розпочато на догоспітальному етапі, якщо існує підозра на ОКС. На підставі попередніх протоколів рандомізованих досліджень і клінічного досвіду первісна доза АСК повинна становити від 162 до 325 мг. Незважаючи на те, що в ряді досліджень для початкової дози застосовувалися кишково-розчинні форми аспірину, при використанні некішечной-розчинних форм відбувається більш швидке всмоктування препарату в порожнині рота (377). Після стентування була рекомендована більш висока початкова підтримуюча доза АСК, рівна 325 мг / сут, протягом 1 місяця після імплантації стандартного металевого стента і протягом 3-6 місяців після імплантації стента, що виділяє лікарську речовину (СВЛ) (2). Підставою для цього послужили, головним чином, клінічні дослідження, що призвели до схвалення даних стентів, в яких спочатку використовувалися більш високі дози АСК. Проте, згодом було рекомендовано зміна первісної дози до 162-325 мг / сут в зв`язку з ризиком великої кровотечі і оновленням поточних доказів щодо дозування АСК (табл. 13- рис. 11).
Пацієнти, які отримують АСК, повинні продовжувати його прийом. У клінічних дослідженнях НС / ІМ БП ST захисний ефект АСК зберігався, щонайменше, протягом 1-2 років. Дані щодо подальшого спостереження протягом більш тривалого терміну для зазначеної популяції відсутні. Більш тривала ефективність може бути екстрапольована з інших досліджень терапії АСК при КБС. У дослідженнях за участю пацієнтів з попереднім ІМ, інсультом або минущою ішемічною атакою виявлена статистично значуща користь протягом перших 2 років і деяка додаткова, але статистично незначна користь протягом 3-го року (363). За відсутності великих порівняльних досліджень антитромботичної терапії різної тривалості у пацієнтів з ССЗ або при первинній профілактиці за доцільне продовжувати прийом АСК невизначено довго, якщо відсутні побічні ефекти (1,4,365). Таким чином, пацієнтів слід поінформувати про докази на підтримку застосування АСК при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST і КБС в цілому і проінструктувати продовжувати прийом препарату невизначено довго, якщо не виникне протипоказання. Звертаючись до пацієнтів, важливо підкреслити, що існують вагомі підстави для супутнього прийому АСК навіть при одночасній терапії іншими антитромботичними препаратами, такими як клопидогрел або варфарин (рис. 11), і що скасування або припинення прийому АСК або клопідогрелю асоціюється з повторними епізодами ОКС, включаючи тромбоз стента (378-380). Нарешті, через взаємодію діючих речовин ібупрофену і АСК пацієнтам слід рекомендувати використовувати альтернативне нестероїдні протизапальні засоби або приймати свою дозу ібупрофену, по крайней мере, за 30 хв після прийому всередину АСК негайного виділення або принаймні за 8 год перед прийомом АСК щоб уникнути будь-якого потенційного зниження протекціоністського характеру АСК. На підставі наявних даних можна зробити будь-які рекомендації щодо одночасного прийому ібупрофену і кишковорозчинних нізкодозірованних форм АСК (381).
Мал. 10. Більш ранні дослідження антитромботичної і антикоагулянтної терапії при нестабільній стенокардії / інфаркті міокарда без підйому сегмента ST.
АСК - аспірін- ДІ - довірчий інтервал-
ДП - глікопротеін- НМГ - низькомолекулярний гепарін- ІМ - інфаркт міокарда- ЧКВ - черезшкірне коронарне вмешательство-
НС / ІМ БП ST - нестабільна стенокардія / інфаркт міокарда без підйому сегмента ST- НФГ - нефракціонований гепарин.
Група з найкращим результатом.
$ Антагоністи Hb / Hla ДП тромбоцитів без гепарину.
- У всіх дослідженнях, крім PRISM, порівнювалися блокатори IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів з НФГ і НФГ.
Мета-аналіз рандомізованих досліджень при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST, які порівнювали АСК з плацебо, комбінацію НФГ і АСК з АСК у вигляді монотерапії, комбінацію НМГ і АСК з АСК у вигляді монотерапії, а також комбінацію антагоніста IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів, НФГ і АСК з НФГ плюс АСК. Для кожного дослідження наведені відносини ризику, 95% ДІ, а також рівні значущості. Час кінцевої точки (смерть або ІМ) варіював. Результати для антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів наведені при терміні 30 днів. Поступове поліпшення спостерігається, починаючи від ізольованої терапії АСК до двокомпонентної терапії АСК і НФГ і до трикомпонентної антитромботичної терапії АСК, НФГ і антагоністом IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів.
У дослідженні CAPTURE майже всі пацієнти піддалися ЧКВ після 20-24 год відповідно до схеми дослідження.
Мал. 11. Тривала антикоагулянтна терапія при виписці зі стаціонару після нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.
МНО - міжнародне нормалізоване отношеніе- УД - рівень доказательності-
ЛШ - лівий желудочек-
НС / ІМ БП ST - нестабільна стенокардія / інфаркт міокарда без підйому сегмента ST.
- Стосовно до пацієнтів з алергією на аспірин (АСК) використовуйте тільки клопидогрел (невизначено довго) або спробуйте провести десенсибилизацию до аспірину.
- Стосовно до пацієнтів з алергією на клопідогрель, використовуйте тиклопідин, 250 мг перорально 2 рази в день.
@ Продовжуйте терапію АСК невизначено довго і варфарином - протягом більш тривалого терміну, як показано при специфічних станах, таких як фібриляція предсердій- тромб ЛЖ- церебральна, венозна або легенева емболія.
$ Коли варфарин додається до комбінації аспірин + клопідогрель, рекомендується підтримувати МНО від 2,0 до 2,5.
Протипоказаннями до прийому аспірину є непереносимість і алергія (головним чином виражається у вигляді астми з носовими поліпами), активна кровотеча, гемофілія, активне ретинальном кровотеча, виражена нелікована артеріальна гіпертензія, активна виразка шлунка і дванадцятипалої кишки або важливе джерело шлунково-кишкової кровотечі або кровотечі з сечостатевого тракту. Побічні реакції шлунково-кишкового тракту, такі як диспепсія і нудота, при низьких дозах зустрічаються нечасто. У дослідженнях з первинної профілактики встановлений невеликий приріст частоти внутрішньочерепних кровотеч, який нейтралізується в дослідженнях з вторинної профілактики запобіганням ішемічного інсульту. Було висловлено думку про те, що між інгібіторами АПФ і АСК існує негативне взаємодія, що супроводжується зниженням вазоділатаціонним дії інгібіторів АСК, імовірно тому, що АСК пригнічує синтез простагландину, що викликається інгібіторами АПФ. Видається, що дана взаємодія значущим чином перешкоджає клінічної користь від терапії будь-яким з цих препаратів (382). Отже, за відсутності специфічних протипоказань АСК слід давати всім пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST.
3.2.4.2.Антагоністи рецептора аденозиндифосфата і інші антитромботичні препарати
Два тіенопірідіна - тиклопідин і клопідогрель - є антагоністами рецептора АДФ (P2Y12), які отримали дозвіл на проведення антитромботичної терапії (383). Вплив тиклопидина і клопідогрелю на тромбоцити є незворотнім, але для досягнення максимального ефекту за відсутності навантажувальної дози потрібно кілька днів. Застосування дози навантаження може скоротити час досягнення ефективних рівнів антитромботичної терапії. Оскільки механізми антитромботического впливу АСК і антагоністів АДФ розрізняються, існує потенціал додаткової користі при використанні даної комбінації. Пацієнтам з шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі слід одночасно з проведенням терапії АСК або тієнопіридини, ізольовано або в поєднанні, прописати препарати для мінімізації ризику повторного шлунково-кишкової кровотечі (наприклад, інгібітори протонної помпи) (384-386).
Тиклопидин успішно використовується для вторинної профілактики інсульту та ІМ, а також для запобігання закриття стента і оклюзії шунта (387). Корисність тиклопидина обмежують його несприятливі ефекти: шлунково-кишкові ускладнення (діарея, абдомінальний біль, нудота і блювота), нейтропенія приблизно у 2,4% пацієнтів, виражена нейтропенія у 0,8% пацієнтів і рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура (388). Нейтропенія зазвичай вирішується протягом 1-3 тижнів після припинення терапії, але в дуже рідкісних випадках може бути фатальною. Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура, що є дуже рідкісним, що загрожують життю ускладненням, обумовлює необхідність негайного переливання плазми. При моніторуванні терапії тиклопідином потрібен повний клінічний аналіз крові, що включає визначення лейкоцитарної формули кожні 2 тижні протягом перших 3 міс. терапії.
Великий клінічний досвід застосування клопідогрелю був частково отриманий з дослідження CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events - Клопідогрел проти аспірину у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних подій) (389). Для отримання АСК в дозі 325 мг / добу або клопідогрелю в дозі 75 мг / сут були рандомізовані 19 185 пацієнтів. Критерії відбору в дослідження включали атеросклеротическое судинне захворювання, що виражалося в недавньому ішемічному інсульті, недавньому ІМ або захворюванні периферичних артерій з клінічними проявами. Період подальшого спостереження тривав від 1 до 3 років. ЗР ішемічного інсульту, ІМ або смерті від судинних причин був знижений на 8,7% на користь клопідогрелю з 5,8% до 5,3% (p = 0,04). Користь була найвищою для пацієнтів із захворюванням периферичних артерій. У цій групі відзначалося зниження відносного ризику, що дорівнює 24% (p = 0,03). Спостерігалися злегка підвищений, але мінімальне, число випадків висипу і діареї при терапії клопідогрелем і трохи більше кровотеч при терапії АСК. При використанні клопідогрелю не було вираженою нейтропенії, що контрастує з терапією тиклопідином. Результати дають докази того, що ефективність клопідогрелю принаймні дорівнює ефективності АСК і представляється помірно більшою. В одному звіті були описані 11 випадків вираженої тромботической тромбоцитопенічна пурпура, що виникла протягом 14 днів після початку терапії клопідогрелом- 10 пацієнтам було потрібно переливання плазми, один помер (390). Ці випадки припадають на більш ніж 3 млн пацієнтів, які пройшли терапію клопідогрелем. Клопідогрел доцільний для антитромботичної терапії при вторинної профілактіке- його ефективність щонайменше подібна до ефективністю АСК. Клопідогрел показаний пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, які не в змозі переносити АСК внаслідок або гіперчутливості, або серйозних шлунково-кишкових протипоказань, переважно недавнього значного кровотечі, спричиненої виразкою шлунка і дванадцятипалої кишки або гастритом. Пацієнтам з шлунково-кишковою кровотечею при прийомі АСК в анамнезі під час терапії тієнопіридини слід одночасно прописати препарати для мінімізації ризику повторного шлунково-кишкового кровотечі (наприклад, інгібітори протонної помпи) (384-386). Якщо лікування тієнопіридини розглядається під час гострої фази, слід враховувати, що досягнення повного антитромботичного ефекту відбувається із затримкою. Клопідогрел переважно тиклопидина, оскільки швидше пригнічує тромбоцити і має більш сприятливий профіль безпеки.
Для досягнення більш швидкого пригнічення тромбоцитів зазвичай використовується пероральна доза (300 мг) клопідогрелю. Оптимальна навантажувальна доза при терапії клопідогрелем точно не встановлена. Найбільший обсяг загального клінічного досвіду і даних рандомізованих досліджень існує для навантажувальної дози клопідогрелю, що дорівнює 300 мг, яка є схваленої навантажувальної дозою. Проходили оцінку більш високі навантажувальні дози (від 600 до 900 мг) (391,392). Вони представляються безпечними і більш бистродействующімі- проте необхідно визнати, що база даних по цих вищим навантажувальним дозам не є достатньо надійною для формулювання остаточних рекомендацій. У більшості проводилися до теперішнього моменту досліджень вищих навантажувальних доз клопідогрелю оцінювали не клінічні наслідки, а лабораторні показники, такі як вимірювання одного або більше маркерів агрегації або функції тромбоцитів. При вивченні груп пацієнтів ведеться спостереження за загальною реакцією на дозу зі збільшенням масштабу і швидкості початку інгібування агрегації тромбоцитів у відповідь на дію агоністів, таких як АДФ, у міру збільшення дози навантаження. Однак при використанні всіх навантажувальних доз клопідогрелю також спостерігається Індивідуальні особливості антитромботического ефекту, що ускладнює прогнозування впливу різних навантажувальних доз клопідогрелю на конкретного пацієнта. Дослідження від невеликих до середніх продемонстрували сприятливі наслідки з навантажувальної дозою 600 мг в порівнянні з навантажувальної дозою 300 мг при лікуванні пацієнтів, що піддаються ЧКВ (393) - проте все ще необхідні великі рандомізовані дослідження для остаточного порівняння ефективності та безпеки різних навантажувальних режимів застосування клопідогрелю. Це особливо важливо, оскільки відомо, що у пацієнтів, що піддаються операції КШ незабаром після отримання 300 мг клопідогрелю, підвищений ризик кровотечі (394) - відносний ризик кровотечі, що асоціюється з більш високими навантажувальними дозами клопідогрелю, ще належить встановити. Інформаціоннометодіческій комітет схвалює проведення відповідним чином спланованих клінічних досліджень для визначення оптимальної дози навантаження клопідогрелю.
У двох рандомізованих дослідженнях порівнювалися клопідогрель і тиклопідин. В одному дослідженні 700 пацієнтів, яким був успішно імплантований стент, були рандомізовані для отримання 500 мг тиклопідину або 75 мг клопідогрелю на додаток до 100 мг АСК протягом 4 тижнів (395). Смерть від захворювань серця, термінова реваскуляризация цільового судини, ангиографически підтверджена тромботическая оклюзія стента або нефатальний ІМ протягом 30 днів відбулися у 3,1% пацієнтів, які отримували клопідогрель, і у 1,7% пацієнтів, які отримували тиклопідин (p = 0,24) , а смерть від несерцевих причин, інсульт, виражені кровотечі з периферичних судин і будь-які несприятливі події, що призвели до припинення прийому досліджуваного препарату, відзначені у 4,5 і 9,6% пацієнтів відповідно (p = 0,01). Дослідження CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study - Спільне міжнародне дослідження клопідогрелю і аспірину при стентування) (396) проводилося за участю 1020 пацієнтів. Навантажувальна доза клопідогрелю 300 мг з подальшою дозою 75 мг / сут порівнювалася з щоденною дозою 75 мг без навантажувальної дози і з навантажувальної дозою тиклопидина 150 мг, за якою слідував прийом 150 мг препарату 2 рази на день (пацієнти в кожній з 3 груп також отримували АСК ). Першу дозу давали через 1-6 години після імплантації стента- тривалість лікування становила 28 днів. Дослідження продемонструвало кращу переносимість клопідогрелю при наявності або відсутності навантажувальної дози, ніж тиклопидина. Тромбоз стента або серйозні ускладнення виникали в 3 групах однаково часто.
У дослідженні CURE 12562 пацієнта з НС і ІМ БП ST, госпіталізовані протягом 24
ч, були рандомізовані в групи плацебо і клорідогрела (навантажувальна доза 300 мг, за якою слідувала щоденна доза 75 мг) і в подальшому спостерігалися протягом 3-12 міс. (243). Всі пацієнти отримували АСК. Серцево-судинна смерть, ІМ або інсульт настали у 11,5% пацієнтів в групі плацебо і у 9,3% пацієнтів у групі клопідогрелю (ОР 0,80, plt 0,001). Крім того, прийом клопідогрелю асоціювався зі значним зниженням частоти внутрігоспітальной вираженої ішемії і реваскуляризації, а також необхідності фібринолітичної терапії або внутрішньовенного введення антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів. Ці результати спостерігалися у всіх підгрупах. Зниження частоти повторних епізодів ішемії зазначалося протягом перших кількох годин після рандомізації.
Виражені кровотечі були в обох групах (2,7% в групі плацебо проти 3,7% в групі клопідогрелю, p = 0,003), відзначалися також незначні, що не загрожують життю кровотечі. Ризик кровотечі був підвищений у пацієнтів, що піддаються операції КШ протягом перших 5 днів після припинення терапії клопідогрелем. Дослідження CURE проводилося в центрах, де була відсутня загальноприйнята стратегія щодо ранніх інвазивних процедур- реваскуляризация виконувалася під час первинної госпіталізації тільки у 23% пацієнтів. Незважаючи на те, що додавання блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів до терапії пацієнтів, які отримували АСК, клопідогрель і гепарин в дослідженні CURE добре переносилося, цю комбінацію отримували менше 10% пацієнтів. Отже, слід отримати додаткову інформацію про безпеку прийому антикоагулянту і блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів пацієнтами, вже отримують АСК і клопідогрель. Поки не вироблені чіткі попередні підрахунки користі від терапії клопідогрелем у пацієнтів, які отримували антагоністи IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів.
Дослідження CURE також надало переконливих доказів того, що додавання клопідогрелю до АСК при госпіталізації в разі ведення пацієнтів з НС і ІМ БП ST, у яких планувався неінтервенційних підхід, що особливо корисно в лікарнях, які не мають загальноприйнятої стратегії щодо ранніх інвазивних процедур. Криві частоти подій для двох розглянутих стратегій виявилися розділені вже на ранньому етапі. Оптимальна тривалість терапії клопідогрелем у пацієнтів, ведення яких виключно фармакологічне, встановлено не було, але сприятливі результати в дослідженні CURE спостерігалися протягом періоду середньою тривалістю від 9 міс. і до 1 року.
Дослідження PCI-CURE було подісследованіем за участю пацієнтів, що піддаються ЧКВ в рамках більшого дослідження CURE (397). У дослідженні PCI-CURE 2658 пацієнтів були раніше рандомізовані для отримання подвійним сліпим методом терапії клопідогрелем (n = 1313) відповідно до протоколу CURE або для отримання плацебо (n = тисячі триста сорок п`ять). Пацієнти отримували попередню терапію АСК і досліджуваним препаратом середньою тривалістю 10 днів. Після ЧКВ більшість пацієнтів отримували тієнопіридини відкритим методом протягом приблизно 4 тижнів, після чого сліпим методом починалася повторна терапія досліджуваним препаратом середньою тривалістю 8 міс. У 58 (4,5%) пацієнтів в групі клопідогрелю первинна кінцева точка (сукупність серцево-судинної смерті, ІМ та термінової реваскуляризації цільового судини) наступила протягом 30 днів після ЧКВ в порівнянні з 86 (6,4%) пацієнтами в групі плацебо (ОР 0,70, 95% при ДІ від 0,50 до 0,97, p = 0,03). В цілому, з урахуванням подій до і після ЧКВ, загальне зменшення числа випадків серцево-судинної смерті та розвитку інфаркту міокарда склало 31% (p = 0,002). Таким чином, для пацієнтів з НС і ІМ БП ST, які отримують АСК і піддаються ЧКВ, є сприятливою стратегія попередньої терапії клопідогрелем, за якою слідує прийом клопідогрелю тривалістю до 1 року (і, можливо, по крайней мере, в протягом 1 року для хворих з СВЛ- див. нижче), що знижує в порівнянні з плацебо частоту настання серйозних серцево-судинних подій і представляющаяся економічно ефективної (поступово збільшується коефіцієнт ефективності витрат для клопідогрелю в поєднанні з АСК в порівнянні з прийомом тільки АСК становив 15400 доларів США на один збережений рік життя з урахуванням її якості) (398). Отже, клопідогрель слід стандартно використовувати для терапії пацієнтів, що піддаються ЧКВ.
Докази, отримані при патоморфологічних і клінічних дослідженнях, особливо наголошують на необхідності більш тривалої блокади рецептора АДФ у пацієнтів, яким імплантують СВЛ (399). Здатність СВЛ зменшувати рестеноз усередині стента постійно підтверджується. Однак те ж саме антипроліферативну дію може відстрочити відновлення ендотеліального шару, привертаючи до тромбозу стента, включаючи пізній (після 3-6 міс) або дуже пізній (після 1 року) тромбоз після імплантації стента (399,399a, 400). На підставі цих побоювань були підняті питання про ідеальну тривалості двухкомпонентной антитромботичної терапії (ДАТ) і загальному співвідношенні користі / ризику СВЛ в порівнянні зі стандартними металевими стентами (401). Був опублікований ряд порівнянь результатів в терміні до 4 років після імплантації СВЛ і стандартних металевих стентів, включаючи початкові дослідження для отримання схвалення FDA (400,402-404,404a-404f). Вони підтверджують значиме зменшення рестенозу і числа наступних процедур повторної реваскуляризації при використанні СВЛ (404c). Проте, хоча результати варіюють, вони також вказують на невеликій зростаючий ризик (близько 0,5%) тромбозу стента (404a-404c). Обнадіює те, що вони не відображають загального збільшення летальних випадків або ІМ після постановки СВЛ в порівнянні зі стандартними металевими стентами, дозволяючи зробити висновок про переваги поліпшеної реваскуляризації, нейтралізують збільшення ризику тромбозу стента. Дані спостереження також вказують на необхідність продовження пошуку біологічно більш сумісних стентів, які мінімізують рестеноз без збільшення ризиків тромбозу.
У дослідженні ISAR-REACT-2 пацієнти, котрі піддаються ЧКВ, були розподілені в групи абциксимаба (болюсно 0,25 мг / кг маси тіла з наступним вливанням 0,125 мг / кг / хв [максимум 10 мг / хв] протягом 12 год плюс гепарин 70 од / кг маси тіла) і плацебо (плацебо болюсно з наступною інфузією протягом 12 годин плюс гепарин болюсно, 140 од / кг) (244). Всі пацієнти отримали 600 мг клопідогрелю принаймні за 2 години до втручання, також як і 500 мг АСК перорально або внутрішньовенно. З 2022 пацієнтів, які брали участь в дослідженні, 1012 були розподілені в групу абциксимаба і 1010 - в групу плацебо. Первинна кінцева точка була зафіксована у 90 (8,9%) пацієнтів в групі абциксимаба і у 120 (11,9%) пацієнтів в групі плацебо, 25% зниження ризику при застосуванні абциксимаба (ОР 0,75 при 95% ДІ від 0, 58 до 0,97, p = 0,03) (244). Серед пацієнтів без підвищеного рівня КТН не спостерігалося відмінностей по частоті настання первинної кінцевої точки між групами абциксимаба (23 [4,6%] з 499 пацієнтів) та плацебо (22 [4,6%] з 474 паціентов- ЗР 0,99 при 95 % ДІ від 0,56 до 1,76, p = 0,98), тоді як серед пацієнтів з підвищеним рівнем КТН частота настання подій було значно нижче в групі абциксимаба (67 [13,1%] з 513 пацієнтів), ніж в групі плацебо (98 [18,3%] з 536 пацієнтів), що відповідає ЗР 0,71 (при 95% ДІ від 0,54 до 0,95, p = 0,02 p = 0,07 при перехресному оцінюванні) . У показниках ризику великого або незначного кровотечі або необхідності в трансфузии між 2 групами не було значних відмінностей. Таким чином, вважаємо за доцільне додати до терапії тієнопіридини блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів внутрішньовенно, якщо планується инвазивная стратегія лікування пацієнтів з ознаками високого ризику (наприклад, підвищеним рівнем кТн- рис. 7-9).
Оптимальний час введення навантажувальної дози клопідогрелю тим пацієнтам, яких ведуть за допомогою ранньої інвазивної стратегії не можна з точністю встановити на підставі даних PCI-CURE, оскільки не проводилося порівняння між введенням навантажувальної дози перед діагностичної ангиографией ( «попереднє лікування») і під час черезшкірного коронарного втручання ( «терапія в операційній»). Однак на підставі раннього поділу кривих, коли є відстрочка в проведенні коронарної ангіографії, пацієнти повинні отримувати клопідогрель як первинну терапію (рис. 7-9). Дослідження CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation - Призначення клопідогрелу для зменшення частоти подій в період спостереження) (405), хоча і не було розроблено спеціально для вивчення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, дає частково релевантну інформацію з питання часу введення навантажувальної дози. Пацієнти з симптоматичною коронарною хворобою серця і доказами ішемії, яким було призначено ЧКВ, а також пацієнти, які вважалися надзвичайно вірогідними кандидатами на ЧКВ, були рандомізовані для отримання або клопідогрелю (300 мг), або відповідного плацебо за 3-24 год до ЧКВ. Всі досліджувані отримували підтримуючу дозу клопідогрелю (75 мг / добу) протягом 28 днів. Таким чином, дослідження CREDO по суті є порівнянням використання навантажувальної дози до ЧКВ і повної відмови від навантажувальної дози. У дослідженні CREDO не міститься явного порівняння застосування навантажувальної дози перед черезшкірним коронарним втручанням і застосування навантажувальної дози в лабораторії катетеризації серця. У дослідженні CREDO відносний ризик настання сукупної кінцевої точки (смерть, ІМ, термінова реваскуляризация цільового судини) становив 0,82 на користь групи, яка отримала навантажувальну дозу перед черезшкірним коронарним втручанням в порівнянні з протилежною когортою, яка не отримала навантажувальної дози, але різниця була нижче рівня статистичної значущості (p = 0,23). Результати аналізу підгруп в рамках дослідження CREDO дозволяє припустити, що якщо навантажувальну дозу дають, по крайней мере, за 6 або краще за 15 год до ЧКВ, то відзначається менше подій в порівнянні з відсутністю терапії навантажувальної дозою (406). Одне дослідження, що проводилося в Нідерландах, в якому порівнювалися попередня терапія клопідогрелем перед черезшкірним коронарним втручанням і введення навантажувальної дози під час черезшкірного коронарного втручання у пацієнтів, що піддавалися елективного ЧКВ, не продемонстрував різниці в виділенні біомаркерів або клінічних кінцевих точках (407).
Таким чином, представляється, що в даний час клопидогрел грає важливу роль в лікуванні пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, як проходять консервативне лікування, так і піддаються ЧКВ, особливо стентування, або тих, хто в кінцевому підсумку піддасться операції КШ (408). Однак не зовсім ясно, як довго слід продовжувати терапію (409,410). У той час як з передчасним припиненням ДАТ після імплантації СВЛ очевидно асоціюється підвищення ризику (405.411.412). користь від продовженої терапії тривалістю більше 1 року не визначена (401.404d.404e). Отже. мінімальні вимоги до тривалості ДАТ повинні неухильно виконуватися для кожного типу СВЛ. Однак ДАТ протягом 1 року може ідеально підходити всім пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST без високого ризику кровотечі з урахуванням ефектів вторинної профілактики ДАТ. можливо. особливо після імплантації СВЛ. У той же час обмежена поки база даних не підтримує рекомендацію на користь ДАТ довше 1 року для всіх пацієнтів. яким були імплантовані СВЛ (401.404d.404e). Продовжена ДАТ може бути доцільною для пацієнтів з клінічними характеристиками. асоціюються з підвищеним ризиком тромбозу стента. такими як цукровий діабет або ниркова недостатність. або такими особливостями втручання. як імплантація декількох стентів яке втручання на біфуркаційну ураженні. Дані, що стосуються відносних переваг СВЛ в порівнянні зі стандартними металевими стентами при лікуванні пацієнтів не по схваленим показаннями (таких, як хворі з многососудістим захворюванням або ІМ). які піддаються більш високому ризику і схильні до більш частих подій. а також ідеальною тривалості ДАТ таких пацієнтів. є обмеженими і зараз недостатніми для окремих висновків (401.404d.404e).
Через важливості двухкомпонентной антитромботичної терапії АСК і тієнопіридини після імплантації стента. особливо якщо йдеться про СВЛ. клінічним лікарям слід переконатися в тому. що пацієнт може виконувати розпорядження двухкомпонентной антитромботичної терапії тривалістю 1 рік. Пацієнтів також слід проінструктувати про необхідність проконсультуватися зі своїм лікуючим кардіологом перед припиненням будь антитромботичної терапії. оскільки різке припинення її може супроводжуватися ризиком тромбозу стента - події. яке може привести до ІМ. або навіть смерті (411). Лікарям інших спеціальностей слід відкласти планові хірургічні процедури до закінчення 12 міс. після імплантації СВЛ (411). Якщо хірургічне втручання повинно бути виконано швидше. ніж до закінчення 12 міс. пацієнту слід залишити підтримуючу терапію АСК і мінімізувати перерву в прийомі тіенопірідіна (411).
У дослідженні CURE. яке переважно включало медикаментозне лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST. зниження відносного ризику подій досягало таких же масштабів (приблизно 20%) протягом перших 30 днів після рандомізації. що і протягом наступних сукупних 8 міс. (413). Навпаки. користь клопідогрелю не була підтверджена в великому дослідженні за участю пацієнтів групи високого ризику. проходили первинну профілактику (414).
Оскільки клопідогрель при додаванні до АСК збільшує ризик кровотечі під час великого хірургічного втручання. було рекомендовано відмовитися від терапії клопідогрелем перед операцією елективного КШ на термін від 5 (243) до 7 (376.415) днів. У багатьох лікарнях. де пацієнти з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST проходять швидкудіагностичну катетеризацию протягом 24 годин після госпіталізації. терапію клопідогрелем не починати доти. поки не стає ясно. що операція коронарного шунтування НЕ буде запланована на наступні кілька днів. Проте пацієнти з нестабільною гемодинамікою повинні отримати клопидогрел або пройти негайну ангіографію (рис. 7- 9). Якщо має бути негайне ЧКВ. навантажувальна доза клопідогрелю може бути дана пацієнтові на столі для катетеризації. Якщо ЧКВ не проводиться. клопидогрел можна дати після катетеризації. Однак в тих випадках, коли клопидогрел дають до катетеризації і пацієнту показано термінове хірургічне втручання. деякий досвід дозволяє припустити. що досвідчені хірурги можуть виконати «ранню» операцію з прийнятним збільшується ризиком кровотечі. Серед 2858 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST в регістрі CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early
Implementation of the American College of Cardiology / American Heart Association Guidelines - Чи може швидка стратифікація ризику пацієнтів з нестабільною стенокардією припинити несприятливі результати при ранньому виконанні рекомендацій Американської колегії кардіологів / Американської асоціації серця), що піддаються КШ, гостру терапію клопідогрелем отримали 30%, більшість з яких (87%) - протягом 5 днів після хірургічного втручання. «Раннє» КШ після клопідогрелю асоціювалося зі значним збільшенням частоти будь-яких переливань крові (ЗОШ 1,36 при 95% ДІ від 1,10 до 1,68) і потреби в 4 одиницях крові і більш (ЗОШ 1,70 при 95% ДІ від 1,32 до 2,1). При «ранньому» КШ у пацієнтів, які проходили лікування з застосуванням гострої терапії клопідогрелем в порівнянні з лікуванням без застосування такої показники летальності були низькими (від 3 до 4%) - не відзначалося відмінностей за показниками смертності, повторного інфаркту або інсульту (394). Інформаційно-методичний комітет переконаний, що бажано і необхідно отримання більшого обсягу даних за загальними відносним перевагам проти ризиків проведення ранньої операції коронарного шунтування на тлі терапії клопідогрелем для того, щоб сформулювати більш інформативні рекомендації щодо часу проведення хірургічного втручання у пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST.
Сульфінпіразон, дипіридамол, простациклін і аналоги простацикліну не продемонстрували користі в умовах НС або ІМ БП ST і не рекомендовані. Блокатори синтетази тромбоксану і антагоністи рецепторів тромбоксану A2 проходили оцінку в умовах ОКС і не продемонстрували переваги в порівнянні з АСК. На даний момент є ряд інших антитромботичних препаратів, а інші є предметом активного вивчення. Зараз кращим тієнопіридини є клопідогрель через великої доказової бази, більш швидкого початку дії, особливо після навантажувальної дози (417,418), і кращого профілю безпеки, ніж у тиклопидина (396). З`явилися докази того, що між пацієнтами існує значна варіабельність в реагуванні на клопідогрель з широким спектром інгібування агрегації тромбоцитів після певної дози (419). Звісно ж, що пацієнти зі зниженою сприйнятливістю до клопідогрелю піддаються підвищеному ризику ішемічних подій (420,421). Причини значної варіабельності серед пацієнтів в реагуванні на клопидогрел зараз вивчаються, але провідними можливостями є варіабельність абсорбції, генерація активного метаболіту і взаємодія між лікарськими препаратами. Прийоми, що дозволяють подолати низьку сприйнятливість до клопідогрелю, можуть включати збільшення дози (422). Проте ще належить розробити методи моніторування низької чутливості до клопідогрелю і відповідну стратегію визначення дозувань.
