Лікування папіломавірусної інфекції геніталій - захворювання шийки матки

Папіломавірусна інфекція геніталій. КЛІНІКА І ЛІКУВАННЯ
РОГОВСЬКА С. І.

Проблема діашостікі і лікування захворювань, обумовлених і асоційованих з вірусами папіломи людини (ВПЛ) в останні роки привертає увагу дослідників різних спеціальностей багатьох країн через їхню високу контагіозності, широкого поширення і зазначеної тенденції до зростання, а також доведеною онкогенности ВПЛ
Папіломавірусна інфекція геніталій (ПВІ) відноситься до захворювань, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ), число інфікованих в світі за останнє десятиліття підвищився більш ніж в 10 разів. Найбільш відомим практичним лікарям проявом ПВІ є остороконечние кондиломи аногенітальний області, число випадків яких, за даними М3 РФ, в 1994 р склало 20, 3 на 100 000 населення. Передача ВПЛ сексуальному партнерові відбувається у 46-67% хворих, у гомосексуалістів зустрічається в 5-10 разів частіше, ніж у гетеросексуалів.
Насторожують повідомлення про наявність ВПЛ в амніотичної рідини вагітних, зростанні останнім часом частоти папілломазірусних поразок гортані і бронхів у дітей, що розглядається як результат інфікування при вагітності. Можливий також перенесення ВПЛ-інфекції від батьків до дітей.
Етіологія і патогенез
ВПЛ здатний персистувати в базальному шарі епітелію хворий або її партнера довго, чим обумовлена висока частота рецидивування процесу. В даний час ідентифіковано понад 60 серотипів вірусу папіломи, кожен з яких має певні властивості. Найбільш онкогенними прийнято вважати віруси типів 16 і 18, які найбільш часто виявляють при злоякісних ураженнях шийки матки.
Як і при інших вірусних інфекціях основним механізмом захисту організму від інфікують агентів є дія цитотоксичних Т-лімфоцитів, що руйнують заражені клітини-мішені, здатність багатошарового плоского епітелію нижнього відділу статевих шляхів до постійного оновлення і злущування поверхневих шарів клітин, а також утворення в імунних клітинах інтерферону , який здатний обмежити процес в межах ураженої клітини.
Вважають, що диссеминация папіломавірусної інфекції в організмі жінки відбувається на тлі змін в імунній системі, причому локальні прояви реєструються раніше, що обумовлює необхідність імунокорекції.
Фактори ризику розвитку
ВПЛ-інфекції:

1. сексуальну поведінку (ранній початок статевого життя, велика кількість партнерів, часті статеві контакти);
2. наявність партнерів, що мали контакти з жінкою, що хворіє на рак шийки матки, з аногенітальними кондиломами;
3. інші ЗПСШ (хламідіоз, гонорея, трихомоніаз, сифіліс, ВПГ і т.п.);
4. молодий вік;
5. куріння, алкоголь;
6. вагітність;
7. ендометріоз;
8. внутрішні чинники (авітаміноз, зміна імунного статусу).

КЛІНІКА І ДІАГНОСТИКА
Клінічні прояви ПВІ геніталій високоваріабельни, включаючи спонтанну регресію і рецидиви при різних візуальних і кольпоскопических картинах, тому тривалий час вони були малозрозумілими для клініцистів. Виділяють умовно 2 форми ПВІ - ендофітну і екзофітну, які можуть діагностуватися як порізно, так і в різних поєднаннях.
Екзофітні форми ПВІ - гострі кондиломи (OKj є найбільш специфічним проявом ВПЛ-інфекції та відомі з давніх-давен. Погляди на їх природу піддалися великий еволюції, їх поява вважали наслідком різних факторів (трихомоніаз, сифіліс, гонорея, кандидоз, прийом антибіотиків і сульфаніламідів та ін .) або розглядали, як варіант нормальної слизової оболонки.
Описані випадки малігнізації кондилом, що послужило приводом вважати їх факультативним передраком.
ОК представляють собою фіброепітеліальний освіту на поверхні шкіри і слизових, з тонкою ніжкою, рідше - широкою основою у вигляді одиночного вузлика або у формі множинних виростів, нагадуючи цвітну капусту або півнячі гребені. Поверхня їх покрита багатошаровим плоским епітелієм і нерідко кератінізірованних. В підлягає з громі є судини і можуть виникнути явища запалення, розлади мікроциркуляції і набряки, що сприяє приєднанню вторинної інфекції.
При кольпоскопії ОК виглядає в формі підноситься над слизової, білуватого після обробки оцтом, неправильної форми освіти з пальцеподібними або конусовидними виступами. При слабкому зроговінні видно судини.
Іноді ОК бувають у формі пухлини з ниркоподібним сосочками, які рівномірно розташовуються по поверхні кондиломи і утворюють малюнок, що повторюється.
Локалізація генітальних кондилом різна в основному в місцях можливої мацерації: малі статеві губи, піхва, шийка матки, гирло уретри, клітор, область ануса, прилеглі шкірні покриви. Інкубаційний період коливається від 1 до 12 місяців (в середньому - 3 місяці).
Гострі кондиломи, в тому числі і аногенітальний області, традиційно успішно лікують дерматологи або онкологи.
Чому гінеколога важливо знати
особливості сучасного
перебігу ПВІ?
Дослідження останніх десятиліть у світі свідчать про те, що ОК представляють собою тільки частину можливого спектра проявів ВПЛ-інфекції.
У 85% пацієнток з типовими кондиломами зовнішніх статевих органів при обстеженні виявляються додаткові вогнища ВПЛ-інфекції піхви та шийки матки в клінічній або субклінічній формах і майже у кожної четвертої з них

1. асоційовані з нею захворювання - CIN цервікальні внутрішньоепітеліальні неоплазии тій чи іншій ступеня тяжкості (Г.Грінберг, М Spitzer і співавт., 1990. Не дивлячись на те що в осередках ПВІ різної локалізації виявляють переважно неоднакові типи ВПЛ, проте вони нерідко можуть поєднуватися між собою, що обумовлює мультіцентрічность поразок.

На думку Рейда, відомого в світі фахівця в області ПВІ, будь-який прояв папіломавірусної інфекції (ПВІ) та всі ступені CIN відносяться до однієї біологічної сукупності і представляють собою ступені неопластического процесу на шийці матки.
При ретроспективному аналізі зразків шийки матки після її конусоподібної резекції виявлено, що найбільш вразливою для ВПЛ є зона трансформації (ЗТ) - ділянка заміщення циліндричного епітелію плоским. Мабуть, це обумовлено тим, чго тут знаходяться незрілі клітини епітелію, які є мішенню для впливу екзо ендогенних факторів.
Ендофітні кондиломи шийки матки гістологічно підрозділяються на плоскі, інвертують і атипові, які зазвичай в клінічній практиці називають плоскими кондиломами. Деякі автори описують прояви ПВІ у вигляді так званого конділоматозного вагініту і цервіціта, коли при огляді визначається крапчатость слизової з дрібними шипоподібні підвищеннями над поверхнею. Дана картина не має чітких контурів на відміну від плоских кондилом і нерідко виявляється тільки за допомогою кольпоскопії.
Плоскі кондиломи (ПК) розташовуються в товщі епітелію і практично не видно неозброєним оком.
Озлокачествление ПК з атипией до ступеня інтраепітеліальної раку відбувається у 4-10% жінок протягом 2 років (Новікова О.Г., 1993), тоді як озлокачествление звичайної кондиломи без атипії спостерігається в 5% випадків протягом 60 місяців (Reid і співавт. , 1993).
Таким чином, обов`язковим етапом обстеження пацієнтки при виявленні ОК анальної і генітальної областей повинен бути кольпоскопический і цитологічний скринінг. При виявленні відповідних ознак ПВІ слід виробляти прицільну біопсію з діагностичним вишкрібанням слизової цервікального каналу.
Які можливості кольпоскопії
при діагностиці проявів ПВІ?
У зв`язку з великою різноманітністю прояви ВПЛ, специфічного комплексу кольпоскопических ознак при плоских кондиломах немає. Точно діагностувати плоскі кондиломи можливо тільки при вираженому зроговінні або при поєднанні їх з загостреними. В інших випадках картина буває найрізноманітнішою.
При ПК можуть виявлятися зона перетворення - типова і атипова, ацетобелие ділянки з чіткими кордонами, не підносяться над поверхнею, шиповидні вирости епітелію, мозаїка, пунктация, німі йоднегативні ділянки, атипові судини. Однією з ознак ПК можна вважати нерівномірне поглинання йодного розчину Люголя білуватим після обробки оцтом ділянкою епітелію (у вигляді йодпозітівних пунктуації та мозаїки), що відрізняє його від атипові епітелію, що не містить 1лікогена. При копділоматозном вагините можна побачити білі точки на нормальному епітелії з невеликим випинанням, які обумовлені верхівками подовжених стромальних папілом, припадає майже до самої поверхні епітеліального пласта.
З поверхні зміненого МПЕ слід обов`язково брати мазок для цитологічного дослідження, більш того, навіть при нормальному Пап-мазку при великих аномальних утвореннях на шийці матки слід проводити біопсію. Остаточний діагноз папіломавірусної інфекції встановлюється тільки після цитоморфологічного дослідження, що є провідним в діагностиці.
Найбільш типовим показником наявності ВПЛ при цитологічному і гістологічному обстеженні є наявність койлоцітов і діскератоцітов в поєднанні з гіперплазією базального і парабазальних шарів епітелію, акантозом, паракератозом.
Важливим і інформативним розглядається молекулярно-біологічне доказ наявності ВПЛ з його типуванням (ДНК-гібридизація, полімеразна ланцюгова реакція та ін), що дозволяє виявити найбільш онкогенні типи вірусу 16 і 18. Однак для широкої практики ці методи поки недоступні і дорогі.
ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ,
ЗУМОВЛЕНИХ ПВІ
Хворих кондиломами слід попереджати про те, що папіломавірусна інфекція є захворюванням, що передається статевим шляхом. Тому обстеження і лікування необхідно проводити обом партнерам, а на період терапії і протягом 6 місяців після неї слід рекомендувати бар`єрну контрацепцію за допомогою презерватива.
Лікування кондилом проводиться відповідно до їх локалізацією, характером процесу (наявність або відсутність дисплазії) і урахуванням супутніх захворювань (інші інфекції, порушення мікробіоценозу піхви). Обов`язково повинна бути проведена терапія інших наявних інфекційних захворювань і здійснена корекція мікробіоценозу піхви.
Всі види локальною лікування спрямовані на видалення кондилом і атипові зміненого епітелію. Для цих цілей використовують різні види хімічних коагулянтів, цитостатиків і фізіохірургіческіх методів (кріо-, електро- і лазеротерпіі, хірургічного видалення в залежності від локалізації процесу). Для лікування шийки матки кращі останні.
Однак навіть при наявності такого великого вибору методів терапії, частота рецидивів ПВІ залишається високою. На думку більшості дослідників, рецидив кондилом, тобто їх поява протягом 3 місяців після терапії не завжди є наслідком недостатньої терапії, можлива також реинфекция. Захворювання, діагностоване через 3-6 місяців, можна вважати нововиниклих.
Не викликає сумніву необхідність комплексного лікування, направленого як на мікро-, так і на макроорганізм.
Є дані про добрі результати застосування різних методів системної неспецифічної противірусної терапії.
Широко використовуються в останні роки є інтерсрерони (ІФ) та їх індуктори. ІФ є ендогенними цитокінами, які володіють противірусною, антипроліферативну та імуномодулюючу дію з огляду на їх здатності підсилювати цитотоксичну активність Т-лімфоцитів і стимулювати їх здатність вбивати клітини зі зміненою антигенною структурою, що робить виправданим їх застосування при ВПЛ-інфекції. Використовують місцеве, внутріочаговое і системне введення ІФ Найбільш перспективним вважається комплексний комбінований метод терапії, коли локальне видалення кондилом проводиться на тлі системного противірусного лікування.
Локальних методів лікування запропоновано безліч. Наводимо найвідоміші та доступні їх них.

1. Подофіллін (ПД) - смола, отримана з рослин, що володіє цитотоксическим ефектом. Зазвичай в амбулаторних умовах застосовується 10-25% розчин ПД, який наноситься на патологічну ділянку, змивається через 4-6 годин, з інтервалом 3-6 днів. Курс лікування - максимум 5 тижнів. Досить безпечним є самостійне нанесення розчину нижчих концентрацій в домашніх умовах. За одну процедуру на епітелій не повинен наноситися більш 0, 5 мл 20% розчину. У 10% жінок може бути побічна реакція у вигляді мокнущего дерматиту, для лікування якого не рекомендують застосовувати мазі з кортикостероїдами з огляду на можливу загострення інфекції. Описано системні реакції: нудота, блювота, біль у животі, діарея, токсичне ураження нирок і ін, тому у вагітних жінок цей препарат не використовується. Ефективність лікування становить 17- 76%, частота рецидивів - до 67%.
2. Подофиллотоксин (ПДТ) - найбільш активна речовинами в складі ПДТ - .є діюча речовина препарату конділін (0, 5% розчин подофіллотоксіна в 96% розчині спирту). Застосовують також 20% мазь. Найкращий ефект спостерігається у жінок зі свіжими висипаннями. Ефективність даного методу лікування становить близько 70%. Щоб уникнути виникнення побічних реакцій, необхідно провести обробку навколишніх тканин розчином оцту перед аплікацією, або змастити здорові ділянки епітелію захисним кремом.
3. Резорцин - 5-10% мазь для змазування кондилом. Обробка кондилом проводиться 1-2 рази на день.
4. Омаіновой мазь 0, 5%, обробка кондилом проводиться 1 раз в день 4 - 5 днів.
5. Ферезол є сумішшю фенолу 60% і трикрезолу 40%. Обробка кондилом проводиться 1 раз в 10 днів.
6. Солкодерм - суміш органічних і неорганічних кислот. Наноситься на патологічний ділянку за допомогою спеціального аплікатора (капіляра) після обробки спиртом або ефіром. Освіта не повинна перевищувати 10 мм. Одночасно слід обробляти площу не більше 4-5 см. Перерва між сеансами 1-4 тижні. Струп відпадає через кілька днів. Ми широко застосовуємо солкодерм при лікуванні гострих кондилом вульви і промежини невеликих розмірів у вагітних і невагітних жінок. За нашими спостереженнями, препарат солкодерм є ефективним і високопріемлемим, побічні ефекти у вигляді короткочасного почервоніння і локальної гиперестезии бувають вкрай рідко.
7. 5-Фторурацил - цитотоксичний препарат, антагоніст піримідину, що порушує синтез і клітинної, і вірусної ДНК. Для лікування кондилом застосовується у вигляді 5% крему. Може викликати мокнучий дерматит. Застосовується 1 раз в день на ніч протягом 1 тижня або 1 раз в тиждень 10 тижнів. Ефективність лікування становить 33-90%. Рекомендується застосовувати в якості ад`ювантного лікування після кріотерапії і електротерапії для післяопераційної профілактики рецидиву кондилом (2 рази на тиждень на ніч протягом 6 місяців).
8. Бонафтон і ріодоксол (мазі від 0, 25 до 2%) застосовуються 5-6 разів на день 2-3 тижні.
9. Трихлоруксусная кислота (ТХУ) - використовується в концентраціях 80-90%, є слабким деструктивним хімічним препаратом, який викликає утворення локального коагуляційного некрозу. Рекомендується при слабовиражепном процесі і вагітності. Якщо після 6 аплікацій (1 раз в тиждень) динаміки немає, то слід застосовувати інші методи. Ефективність лікування становить 70%.
10. Озонотерапчя використовується локально у вигляді аплікації озоніди з пероксидним числом 800, двічі в день, протягом 2 тижнів до і після лазеротерапії.
11. Місцеве введення інтерферонів проводиться у вигляді аплікацій (людський ІФ), свічок (реаферон) або внутріконділомно (Альфано бета-інтерферон). Для внутріконділомного введення запропонований інтрон-А фірми "Шерінг-Плау" по 5 млн ME 3 рази на тиждень протягом трьох тижнів. Інтерферони рекомендують використовувати як в якості монотерапії, так і до і після лазеротерапії.
12. Кріотерапія - рекомендується використовувати наконечник, який за площею на 2, 5 мм більше, ніж ділянку ушкодження. Це не найкращий метод лікування для субклинических форм кондилом.
13. Лазеротерапія дозволяє руйнувати практично будь-які утворення локально і щадяше під контролем кольпоскопа Процедуру доцільно проводити на 5-7 день циклу. При цьому методі лікування відзначається менша кількість рецидивів, проте є ряд робіт, які доводять високий ризик зараження ВПЛ лікаря, яка провадить лазервапорізаціі, через дим ири вдиханні парів, що виникають при випаровуванні тканин. Слід рекомендувати працювати в масці і використовувати вакуумну евакуацію диму.
14. Електрохірургічне і хірургічне видалення кондилом. Можуть застосовуватися електрокаустіка, електрокоагуляція і фульгурація. Досить 1-2 процедур, рецидиви становлять 5-20%, недолік - необхідність в знеболюванні і рубцювання.

СИСТЕМНЕ ЛІКУВАННЯ ВПЛ
Специфічних анти-ВПЛ препаратів не існує. Є поодинокі дані літератури про те, що ацикловір і інші прогівогерпетіческіе кошти можна застосовувати для лікування ВПЛ-інфекції, тим самим підвищуючи ефективність лікування, проте представлені дані суперечливі. Застосовуються гіпноз, блеоміцин, тімопентін, кломифена цитрат, рентгенотерапія і ін. Доведено інтерфероногенну і противірусну дію трихополу при лікуванні генітального герпесу, що вказує на доцільність його використання для лікування ПВІ Вакцин проти ВПЛ не існує. Зазвичай застосовується неспецифічна противірусна терапія (вітаміни В6, С, Е, D). десенсибілізуючі засоби, транквп лизатор, інтерферон, індуктори інтерферону, імуномодулятор синтетичних глікопептид ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) по 0, 001 г 1 раз в день 10 днів в таблетках в поєднанні з лазерог, озонотерапія, адаптогени (настопка елеутерококу, китайського лимонника), синтетичні імуномодулятори ( декаріс, пентоксил, метилурацил) і ін. Ми маємо досвід і широко застосовуємо багато з них в комплектом лікуванні ПВІ. Ефективними, на наш погляд, є вітчизняні інтерферони ЧЛИ - людський лейкоцитарним інтерферон - 500 тис ME 1-2 рази і тиждень - 10 ін`єкцій на курс-ЛИ лейкпнферон - 10 тис ME через день 10-15 ін`єкцій на курс). Висока вартість і мала доступність обмежують їх використання.
Кондиломи під час вагітності нерідко збільшуються і можуть досягати великих розмірів, проте часто регресують після пологів. Більшість авторів рекомендують їх активне лікування, оскільки вони представляють собою вогнище інфекції, що збільшує небезпеку інфікування плода. Крім того, утворення великих розмірів можуть служити причиною обструктивних і геморагічних ускладнень під час пологів, у дітей підвищений ризик лапілломатоза гортані та інших органів. Кріотерапія, солкодерм і ТХУ є методами вибору при лікуванні. Можливий лазер, електро- або хірургічний метод. Питання про необхідність розродження шляхом кесаревого розтину вирішується індивідуально, так як операція не рятує плода від інфікування, про що свідчать випадки народження дітей з папіломатозом гортані шляхом операції кесаревого розтину. Лікування доцільно проводити в ранні терміни вагітності.
Таким чином, слід ще раз підкреслити, що тактика ведення пацієнток із захворюваннями, зумовленими папіломавірусами, визначається їх високою онкоген ністю і здатністю передаватися статевим шляхом і від матері до плоду. При виявленні гострих кондилом анальної і генітальної області необхідним етапом обстеження є розширена кольпоскопія та цитологічне дослідження мазка по Папаніколау з кондилом і шийки матки. Крім цього контингенту жінок, обстеження на ВПЛ підлягають також всі пацієнтки з аномальними утвореннями на шийці матки (ектопії з атиповими зонами трансформації, лейкоплакії і т.п.). При підтвердженні діагнозу ПВІ слід здійснювати прицільну біопсію з діагностичним вишкрібанням слизової цервікального каналу для виключення цервікальної неоплазії, після чого відповідно до отриманих результатів проводити комплексне комбіноване лікування спільно з партнерами та обліком супутніх захворювань.