Антитіла до дигоксину - аритмії серця (6)
Антитіла до дигоксину вперше були отримані Butler і Chen в 1967 р для полегшення вимірювання концентрації дигоксину в сироватці крові [49]. Кілька років по тому Schmidt і Butler продемонстрували використання цих антитіл для усунення важких порушень ритму у тварин після надмірного введення дігоксину [50]. Антитіла не тільки пов`язують дігоксин в позаклітинній рідині, зменшуючи ефективну концентрацію вільного препарату, а й створюють градієнт концентрації, що прискорює відщеплення дігоксину від рецепторних місць зв`язування [51]. Було показано, що такі специфічні антитіла здатні усувати багато ефекти дигоксину, включаючи порушення транспорту іонів в еритроцитах, позитивну інотропну дію в ізольованому міокарді і викликані серцевимиглікозидами тахікардіческій порушення ритму шлуночків [50, 52].
Електрофізіологічні дослідження на ізольованих волокнах Пуркіньє (рис. 6.13) і тканини АВ-вузла підтвердили, що специфічні антитіла до дигоксину легко усувають токсичні мембранні ефекти надмірних доз дигоксину (див. Рис. 6.4) (53]. Така дія антитіл розвивається дуже швидко на відміну від більш повільного усунення ними впливу глікозидів на скоротність міокарда [31].
Подальші дослідження показали, що молекула імуноглобуліну (антитіла до дигоксину) може бути розщеплена на Fab- і Fc-фрагменти з допомогою папаїну [52]. Одне з основних переваг використання фрагмента Fab полягає в зниженні імуногенності антитіла при його внутрішньовенному введенні [55]. Очищений Fab має низку додаткових переваг: він має менші розміри, що прискорює його розподіл і збільшує обсяг розподілу в організмі, забезпечуючи більш швидке усунення токсичних ефектів. Крім того. Fab відносно швидко виводиться з організму шляхом гломерулярної фільтрації [55].
На підставі цих досліджень була розроблена клінічна схема лікування хворих з вираженою інтоксикацією дигоксином за допомогою Fab-фрагментів. Після першого клінічного повідомлення, опублікованого в 1976 р [56], були проведені дослідження у великій групі хворих (див. Нижче). При лікуванні хворих з допомогою очищених Fab-фрагментів специфічних антитіл до дигоксину не спостерігалося будь-яких токсичних або алергічних реакцій. Нещодавно були опубліковані дані, отримані в ході цього дослідження у 63 хворих з важкою інтоксикацією дигоксином, яких лікували фрагментами специфічних антитіл до дигоксину [51]. Рівень дигоксину в сироватці крові хворих варіював від 2,4 до 100 нг / мл і в середньому становив 14,1 нг / мл. Реакція на введення фрагментів антитіл була швидкою і дуже сильною (у більшості хворих терапевтичний ефект досягався менш ніж за 30 хв) (рис. 6.14). Виміряна у деяких хворих концентрація вільного дігоксину в крові виявилася істотно зниженою вже через 2 хв після введення фрагментів антитіл. І навпаки, загальний вміст дигоксину в сироватці крові в 10-20 разів перевищило вихідний рівень. Практично всі молекули дігоксину були пов`язані з фрагментами антитіл і, отже, були фармакологічно неактивні (рис. 6.15). При цьому лікуванні спостерігалося також значне зниження рівня калію в сироватці крові-за 4 год він зменшився в середньому з 5,8 до 4,4 мЕкв / л, що було пов`язано з усуненням пригнічення транспорту Na і К. Під час лікування не відзначено значних або явних побічних ефектів. Комплекси дігоксин-Fab, мабуть, досить швидко виводяться з організму за допомогою гломерулярної фільтраціі- період їх напіврозпаду у хворих з нормальною функцією нирок становить приблизно 16 год. В даний час відсутня достатня кількість даних про період напіврозпаду Fab-фрагментів у хворих з серйозними порушеннями ниркової функції.
Відео: Чотирирічній Даші терміново потрібна допомога для боротьби з онкологією
Мал. 6.13. Усунення токсичної дії дигоксину на волокно Пуркіньє у собаки.
На кожному, фрагменті вгорі - запис потенціалу дії, внизу - максимальна швидкість наростання (Vmax). А - контрольна реєстрація. Б - практично повна відсутність електричної активності після 2-годинного впливу дигоксину в концентрації 10-7М. В і Г дію антитіл, специфічних до дигоксину, протягом 15 хв (В) і 60 хв (Г). Додавання антитіл призводить до практично повного відновлення нормальної електричної активності міокарда [53}.
Мал. 6.14. Усунення брадикардії і гіперкаліємії (за допомогою введення Fab-фрагментів антитіл) у 22-річного пацієнта, що проковтнула 110 таблеток, що містять по 0,25 мг дигоксину.
Мал. 6.15. Динаміка змін концентрації дигоксину в сироватці крові до початку лікування за допомогою Fab-фрагментів антитіл до дигоксину (темні кружки) і після його початку в 0 год (загальний вміст - світлі квадрати, вільна концентрація - темні квадрати) [51].
