Вегетативна нервова система, фармакокінетика - аритмії серця (6)
Відео: Хвороби При Вагітності Лікування гіпертонії [Гіпертонія І Вагітність]
Слід зазначити, що один з найважливіших ефектів серцевих глікозидів пов`язаний з їх впливом на вегетативну нервову систему [17, 18]. Серцеві глікозиди достовірно підвищують вагусний тонус, а отже, збільшують вивільнення ацетилхоліну. Особливо гостро це помітно в передсердях, де краще розвинена парасимпатична іннервація. Посилене вивільнення ацетилхоліну викликає гіперполяризацію клітин передсердь і синусового вузла, зменшуючи таким чином нахил деполяризації у фазу 4 і частоту збуджень автоматичних волокон.
Вплив серцевих глікозидів на вегетативну нервову систему має кілька аспектів. При їх дії на парасимпатичну нервову систему спостерігаються як центральні, так і периферичні ефекти. Змінюється як аферентна, так і еферентна активність, а також первинна обробка сигналів в центральній нервовій системі. Вплив на афферентную імпульсацію в основному пов`язано з дією на барорецептори і хеморецептори, особливо на рецептори каротидного синуса і дуги аорти [17]. Мабуть, в міокарді також існують рецептори, що підсилюють афферентную імпульсацію в присутності серцевихглікозидів. Зростання афферентной активності при введенні серцевихглікозидів, швидше за все, є наслідком полегшення передачі імпульсів в гангліях. Важливе значення має і те, що серцеві глікозиди підсилюють реакцію міокарда на парасимпатичну активність, особливо синусового вузла і АВ-вузла [19].
Вплив серцевих глікозидів на симпатичну нервову систему вимагає додаткового вивчення, але, мабуть, воно проявляється лише на високих рівнях [17]. По-перше, активність симпатичної системи змінюється лише при явно токсичних концентраціях серцевихглікозидів. По-друге, надлишок серцевихглікозидів, ймовірно, викликає вивільнення катехоламінів із закінчень симпатичних нервів або ж перешкоджає зворотному захопленню катехоламінів. Вивільнення катехоламінів може потенціювати токсичну дію серцевих глікозидів, мабуть, внаслідок посилення автоматизму ектопічних водіїв ритму, частково за рахунок підвищення амплітуди затриманої постдеполярізаціі.
Фармакокінетика
З точки зору хімічної структури серцеві глікозиди складаються з агликона (званого також «геніни»), пов`язаного з 1-4 залишками Сахаров. Фармакологічні властивості серцевих глікозидів визначаються геніни, а фактори, що впливають на фармакокінетику, - залишками Сахаров (рис. 6.5).
Фармакокінетичні дослідження показали, що дія дигоксину добре описується двухкомпартментной моделлю (рис. 6.6), причому у здорових людей з нормальною функцією нирок характерний час фази розподілу (альфа-фаза) в середньому становить близько 36 год. Внутрішньовенне введення є найбільш швидким способом досягнення необхідної концентрації - вводити серцеві глікозиди внутрішньом`язово не рекомендується [20]. Дигоксин зазвичай виводиться з організму в незмінному стані, але у деяких хворих (близько 10%) він у досить велику кількість виділяється у вигляді неактивних скорочених метаболітів [21].
Препарати серцевихглікозидів абсорбуються в шлунково-кишковому тракті, причому швидкість і повнота поглинання пов`язані зворотною залежністю з зарядом молекули [22]. Дигоксин у вигляді еліксиру абсорбується на 85%, а в стандартній таблетованій формі - на 60-75%. У нормі близько 20% молекул зв`язується з білками плазми крові, а фармакологічно активні тільки вільні молекули [23].
Сталий рівень дигоксину досягається лише після 4-5 періодів напіврозпаду (т. Е. Близько 1 тижня у хворих з нормальною функцією нирок) [24]. Слід зазначити, що у огрядних хворих фармакокінетика дигоксину слабо змінюється навіть при значній втраті жирової тканини, тому при розрахунку дози для даної маси тіла потрібно виключити внесок жирових тканин [25].
Мал. 6.5. Схема отримання дігоксину, дигитоксина і оуабаіна.
Основний пул дігоксину в тілі зосереджений в скелетних м`язах, але його концентрація на 1 г тканини значно вище в нирках і серці. Незважаючи на те що дігоксин в основному виводиться з організму з нирковою екскрецією, у деяких хворих він помітно метаболізується до дігідродігоксіна і дігідродігоксігеніна. Кількість цих метаболітів залежить як від біодоступності препарату, так і від складу бактеріальної флори в шлунково-кишковому тракті. Отже, при одночасному застосуванні антибіотиків, що змінюють кишкову флору, кількість «ефективного препарату» може збільшитися навіть без зміни прийнятої дози дігоксину [26].
Мал. 6.6. Порівняльні фармакокінетичні дані, отримані при внутрішньовенному, внутрішньом`язовому та пероральному введенні дигоксину [20].
Так як дігоксин здатний проникати через плацентарний бар`єр, його концентрація в пупкової артерії приблизно відповідає його рівню в венозної крові матері. При призначенні дітям рекомендовані дози розраховуються в міліграмах на кілограм маси тіла-вони, як правило, вище, ніж для дорослих-при такому способі розрахунку дози досягається більш висока концентрація дигоксину в плазмі крові [27].
