Вплив лікарських препаратів - аритмії серця (2)
Вплив лікарських препаратів на нормальне і аномальне функціонування синусового вузла
Реакція синусового вузла на якийсь окремий фармакологічний препарат надзвичайно варіабельна- може навіть спостерігатися практично повна непереносимість. У кожної конкретної особи дію того чи іншого препарату може бути різним - від самого незначного до глибокої стимуляції або вираженого пригнічення спонтанної активності синусового вузла або синоатриального проведення. Більш того, електрофізіологічні ефекти багатьох антиаритмічнихпрепаратів, зареєстровані в ізольованих міокардіальних тканинах, часто не відповідають клінічним реакцій, які спостерігаються у людини. Крім того, вплив препарату на функцію синусового вузла при швидкому одноразовому внутрішньовенному введенні і при тривалому пероральному прийомі може значно відрізнятися. Настільки явні протиріччя можна пояснити, якщо врахувати наступні фактори: 1) вплив препарату на роботу синусового вузла може бути як непрямим (опосередкованим механізмами вегетативної і центральної нервової системи), так і прямим- 2) реакція синусового вузла на конкретне кардіоактівное речовина може бути різною в залежно від наявності (або відсутності) аномалій власних характеристик вузла і синоатріальної області- 3) при синоатріальної дисфункції клінічна реакція на лікарський препарат може визначатися будь-якої однієї аномальної електрофізіологічне особливістю, а також виразністю її відхилення від норми-4) препарати можуть по-різному впливати на характеристики автоматичної активності синусового вузла і синоатриального проведення- 5) електрофізіологічні принципи, на яких ґрунтується метод передчасної стимуляції передсердь, можуть виявитися недійсними для синусового вузла і синоатриального з`єднання, які зазнали впливу кардіоактівного речовини.
Відомі антиаритмічні препарати
Серцеві глікозиди. Вони сповільнюють синусовий ритм за рахунок зниження швидкості наростання фази 4 потенціалу дії синусового вузла. Є також дані про вплив глікозидів на амплітуду потенціалу дії і пороговий потенціал [227]. Більшість дослідників вважають, що основний механізм дії серцевих глікозидів на синусовий вузол пов`язаний з їх впливом на вегетативну нервову систему [228-232]. Однак негативний хронотропний ефект глікозидів був продемонстрований і в денервіровани серце людини [223], а також у хворих після повної фармакологічної блокади. Gomes і співавт. [234] відзначили, що оуабаін (0,01 мг / кг), введений внутрішньовенно після фармакологічної блокади вегетативної нервової системи, істотно збільшує час відновлення функції синусового вузла у хворих з нормальним і аномальним власним ритмом серця. З іншого боку, оуабаін не чинив значного впливу на час синоатриального проведення, який визначався методом безперервної стимуляції після вегетативної блокади. Нещодавно була описана позитивна хронотропні реакція на дигиталис міокардіальних препаратів, отриманих у тварин [235-237] - цей ефект може бути обумовлений вивільненням ендогенних катехоламінів [236] або підвищенням прегангліонарних симпатичного тонусу [237].
У здорових людей серцеві глікозиди зазвичай слабо впливають на частоту синусового ритму, час відновлення функції синусового вузла або синоатріальна проведення. Однак Dhingra і співавт. [238] зареєстрували скорочення часу відновлення функції синусового вузла під дією серцевих глікозидів, а в декількох клінічних роботах відзначається, що дигіталіс збільшує час синоатриального проведення [239, 240]. Останній результат дозволяє інтерпретувати скорочення часу відновлення синусового вузла як артефакт, оскільки в присутності дигіталісу слід очікувати зменшення кількості викликаних стимуляцією збуджень, які здатні досягти синусового вузла. Однак Мікроелектродние дослідження на ізольованому передсерді кролика показали, що оуабаін практично не викликає змін рефрактерности околоузлових клітин в ретроградним напрямку (рис. 6.23). Крім того, метод передчасної стимуляції передсердь дає завищену оцінку часу синоатріального проведення в присутності оуабаіна, так як пригнічення автоматизму синусового вузла усувається ПВП (рис. 6.24) `.
Вплив серцевих глікозидів на синоатріальну функцію було недавно досліджено Harriman і Hoffman [241], які використовували електрограми синоатріальної області, отримані у собак з імплантованими електродами. Автори виявили, що оуабаін викликає аномалії синоатриального проведення, зміщення водія ритму і зміни синусового циклу з кожним новим порушенням. Всі ці ефекти усувалися атропіном. Викликаний оуабаіном блок синоатриального проведення, мабуть, пов`язаний з одним з двох механізмів. 1. Блок синоатриального проведення може виникнути, якщо амплітуда потенціалу дії синусового пейсмекера знизиться настільки, що порушення навколишніх тканин виявляється неможливим. 2. Блок синоатриального проведення може з`явитися, якщо оуабаін буде діяти на волокна синоатриального з`єднання сильніше, ніж на пейсмекерного клітини синусового вузла. Обидва механізму блоку синоатриального проведення були також описані при стимуляції вагуса. Так як ацетилхолін зменшує час синоатриального проведення, але не впливає на амплітуду потенціалу дії пейсмекерних клітин, автори вважають, що спостерігалися ефекти оуабаіна обумовлені скоріше різницею в щільності парасимпатических волокон на різних ділянках синоатріальної області, ніж різним ступенем чутливості пейсмекерних і околоузлових клітин до оуабаіну.
Мал. 6.23. Вплив різних антиаритмічнихпрепаратів на час антероградного і ретроградного синоатриального проведення в ізольованій тканини серця.
Зверніть увагу: під дією лідокаїну час ретроградного проведення значно скорочується, тоді як під дією прокаїнаміду і оуабаіна час ретроградного і особливо антероградного проведення істотно збільшується.
Багато дослідників застерігають проти призначення серцевих глікозидів хворим з синдромом слабкості синусового вузла [242-244]. Однак ступінь несприятливого впливу глікозидів на функцію синусового вузла у таких хворих вельми варіабельна, тому спрогнозувати вираженість побічних ефектів у даного хворого практично неможливо [243, 244].
Хінідин. Звичайною реакцією серця людини на введення хінідину є прискорення синусового ритму, яке, як вважають, опосередковано його впливом на вегетативну нервову систему [245, 246]. Спостережуване іноді негативне хронотропное дію на синусовий вузол, мабуть, не пов`язане з бета-адренергічних блокуванням, властивим цього препарату [247]. Mason і співавт. [248] внутрішньовенно вводили глюконат хінідину хворим з пересадженим серцем (середній рівень хінідину в плазмі - 4,3 мкг / л) через 8-20 місяців після трансплантації. Тривалість синусового циклу збільшилася у всіх трансплантованих серцях, але зменшилася в иннервирована тканини передсердь, що залишилася у реципієнтів. Автори прийшли до висновку, що в результаті прямого мембранного дії хінідину швидкість деполяризації клітин синусового вузла сповільнюється, хоча посилення активності синусового вузла у людини опосередковується нервовою системою. У осіб без захворювання синусового вузла викликаються хінідином порушення синоатріальної функції в клінічних умовах, мабуть, рідкісні [249-251]. Доступна інформація щодо частоти побічних ефектів хінідину у хворих з синдромом слабкості синусового вузла в даний час відсутня.
Мал. 6.24. Вплив оуабаіна на дані непрямого визначення часу синоатріального проведення.
А-В: вплив передчасної деполяризації передсердь на тривалість синусового циклу і результати непрямого визначення синоатриального проведення. А - передчасне збудження передсердь (А2) в самому кінці діастоли не позначається на активності синусового вузла. Б-інтервал А1-A2 коротше (330 мс), тому передчасне збудження проникає в синусовий вузол, але в дійсності і тестовий, і поворотний цикли є компенсаторними. В - інтервал А1-A2 ще коротше, тому і тестовий, і поворотний цикли тепер потрапляють в зону перезапуску. Наведені дані показують, що під дією оуабаіна синусовий вузол передчасно збуджується і перезапускається, в той час як електрограма передсердь свідчить про компенсаторну реакції (т. Е. Про відсутність перезапуску). Така активність передсердь може помилково інтерпретуватися як зміщення точки переходу, отже, час синоатриального проведення, певне непрямим методом, буде завищена.
Прокаїнамід. Згідно з даними мікроелектродну досліджень ний, прокаїнамід не робить значного впливу на характеристики спонтанного потенціалу дії клітин синусового вузла [227] - клінічні повідомлення про його несприятливий вплив на функцію синусового вузла досить рідкісні. Прокаїнамід збільшує час синоатриального проведення в ізольованих міокардіальних тканинах головним чином за рахунок уповільнення антероградного проведення (див. Рис. 6.23) [227].
У клінічних умовах Josephson і співавт. [252] спостерігали почастішання синусового ритму (в середньому на 7%) у відповідь на внутрішньовенне введення прокаїнаміду. Хоча ефекти прокаїнаміду вивчені недостатньо повно, передбачається, що посилення автоматизму синусового пейсмекера пов`язано з ваголітіческім дією препарату. Рефлекторне підвищення симпатичного тонусу внаслідок негативного інотропного і судинорозширювальний дії прокаїнаміду також може грати певну роль в прискорення серцевого ритму. Goldberg і співавт. [253] повідомили, що прокаїнамід здатний збільшувати ВВСУк за рахунок поліпшення синоатриального проведення у хворих з дисфункцією синусового вузла. І навпаки, він зменшує ВВСУк у хворих без порушень функції синусового вузла.
Дизопірамід. У здорових людей дизопірамід зазвичай (але зовсім необов`язково) зменшує тривалість синусового циклу імовірно за рахунок ваголітичної дії [254]. Певну роль в прискоренні синусового ритму може грати і негативний інотропний ефект, що супроводжується рефлекторною активацією симпатичної нервової системи [255]. У дослідженнях на ізольованих міокардіальних тканинах (з синоатріальної області) відзначається мало впливав дизопіраміду на час відновлення функції синусового вузла або синоатріальна проведення незалежно від рівня парасимпатичного тонусу [256].
Ступінь впливу дизопіраміду на нормальну і аномальну функцію синусового вузла, мабуть, різна. У здорових людей дизопірамід зменшує час відновлення функції синусового вузла [254, 257], а у хворих зі слабким синусом значно збільшує ВВСУ [257]. LaBarre і співавт. [258] повідомили, що дизопірамід уповільнює синусовий ритм у деяких хворих з синдромом слабкості синусового вузла, а також скорочує розраховане час синоатриального проведення у хворих з зупинками синусового вузла, синоатріальна блокадою і вторинними паузами після високочастотної стимуляції.
Лідокаїн. На противагу даним мікроелектродну досліджень на ізольованих тканинах, які показали слабкий вплив лідокаїну на характеристики потенціалу дії синусового вузла [259], Dhingra і співавт. [260] повідомляють, що введення цього препарату суттєво скорочує тривалість синусового циклу у хворих з нормальною і аномальною функцією синусового вузла. Позитивне хронотропное вплив лідокаїну на синусовий вузол людини може бути вторинним по відношенню до його ваголітичні дії [261].
Dhingra і співавт. [260] повідомляють також, що лідокаїн зменшує середнє максимальне час відновлення функції синусового вузла у людини, що, ймовірно, не є артефактом, так як цей препарат дійсно скорочує абсолютний рефрактерний період околоузлових клітин при ретроградним проведенні `і, отже, не повинен блокувати проникнення викликаних стимуляцією збуджень в синусовий вузол. Розраховане час синоатриального проведення значно збільшувалася у хворих зі слабким синусом і не змінювалося у хворих з нормальною функцією синусового вузла. Yamaguchi і співавт. [227], навпаки, відзначають істотне скорочення розрахункового часу синоатріального проведення в ізольованих тканинах кролика при перфузії лідокаїном (див. Рис. 6.23).
У ряді клінічних досліджень вказується, що лідокаїн сприяє збільшенню аномалій синоатріальної функції [262, 263]. Однак надійне прогнозування побічної дії лідокаїну на синусовий вузол в даний час неможливо.
Мексилетин. За своєю структурою мексилетін близький до лідокаїну і володіє багатьма властивостями антиаритмічнихпрепаратів класу 1В. На ізольованих тканинах синусового вузла Yamaguchi і співавт. [264] показали, що мексилетін уповільнює синусовий ритм тільки при концентрації, що перевищує його еквівалентний терапевтичний рівень в плазмі крові людини. І навпаки, він збільшує час синоатриального проведення при концентрації нижче еквівалентного токсичного рівня в плазмі.
І у експериментальних тварин, і у людини мексилетін може викликати синусовую брадикардію [265, 266]. Однак у деяких хворих спостерігалися також невелике збільшення частоти серцевого ритму і скорочення часу відновлення функції синусового вузла. Roos і співавт. [265] повідомили, що з 5 хворих, у яких після введення мексилетину відзначалося збільшення часу відновлення функції синусового вузла, у 3 діагностований синдром слабкості синусового вузла і тільки у 1 хворого з дисфункцією синусового вузла зареєстровано зменшення ВВСУ. Ці дослідники застерігають від призначення мексилетину хворим з порушенням функції генерування імпульсів.
Токаїнід. За своєю структурою токаїнід також близький до лідокаіну- він має такий же вплив на монофазні потенціали дії, як і інші препарати класу 1В. Незважаючи на відсутність повідомлень про небажаному побічну дію токаїнід на синусовий вузол, опубліковані дані щодо ефектів лідокаїну і мексилетину говорять про необхідність дотримання обережності при використанні токаїнід у хворих з синдромом слабкості синусового вузла.
Енкаїнід. Він відноситься до класу 1C антиаритмічних препаратів-його електрофізіологічні властивості аналогічні таким хінідину, за винятком того, що він не викликає значного зміни тривалості потенціалу дії. В експерименті на наркотізірованних собаках Samuelsson і Harrison [267] показали, що внутрішньовенне введення енкаїніду в дозі 2,7 мг / кг викликає істотне уповільнення серцевого ритму. Максимальне збільшення тривалості основного синусового циклу досягалося в інтервалі 15-30 хв. Ці результати не були підтверджені Sami і співавт. [268]. Більш того, автори не виявили будь-якого значного впливу енкаїніду на час відновлення функції синусового вузла [269]. У людини ні внутрішньовенне, ні пероральне введення енкаїніду не робить помітного впливу на ВВСУ [270].
Флекаїнід. Це антиаритмический препарат, який за способом дії на серце належить швидше до класу 1C. Згідно з даними Seipel і співавт. [271], при внутрішньовенному введенні в дозі 1 мг / кг він не робить істотного впливу на роботу синусового вузла у хворих з нормально функціонуючим вузлом. Однак при дозі 2 мг / кг час відновлення функції синусового вузла у тих же хворих збільшується на 37%, при цьому спонтанний синусовий ритм залишається без змін. Vik-Mo і співавт. [272] повідомили про статистично достовірне збільшення коригованого часу відновлення функції синусового вузла у хворих з дисфункцією синусового вузла при внутрішньовенному введенні флекаинида в дозі 1,5 мг / кг. Тривалість синусового циклу і час синоатриального проведення істотно не змінювалися. Ці дослідники вважають, що при використанні флекаинида для лікування хворих з дисфункцією синусового вузла слід виявляти особливу обережність.
Лоркаінід. Це ще один антіарітмік, за своїми електрофізіологічних властивостями відноситься до класу 1C. Як показали клінічні електрофізіологічні дослідження, лоркаінід збільшує час відновлення функції синусового вузла, особливо у хворих з синдромом слабкості синусового вузла [273- 275].
Дифенілгідантоїн. Потенційний внесок в електрофізіологічні ефекти дифенілгідантоїну (ДФГ) вносять його пряме мембранне дію, вплив на вегетативну нервову систему, а також ЦНС [276-278]. Реакція ритму серця на ДФГ у людини може значно варіювати. Почастішання серцевого ритму може бути вторинним по відношенню до антихолінергічному дії ДФГ- в денервіровани серце собаки ДФГ уповільнює синусовий ритм [276]. Strauss і співавт. [279] на ізольованих міокардіальних тканинах показали, що ДФГ не робить істотного впливу на потенціал дії синусового узла- однак синусовий вузол, пригноблений внаслідок перерозтягнення, механічної травми, йлі дії токсичних концентрацій ацетилхоліну, пропранололу або калію, стає значно більш чутливим до токсичних концентрацій ДФГ . Однак в таких експериментально пригноблених препаратах при викликаної ДФГ синоатріальної дисфункції ніколи не спостерігалося виникнення синоатриального блоку.
Приклади порушення функції синусового вузла при внутрішньовенному введенні ДФГ добре ізвестни- однак дисфункція не завжди є наслідком дії тільки самого препарату. Розчинник для ДФГ містить пропіленгліколь, який, як було показано, здатний викликати виражену синусовую брадикардію [280].
