Третя фаза шлуночкової аритмії - аритмії серця (5)

У хворих на хронічну ішемічну хворобу серця, які перенесли інфаркт міокарда або страждають аневризмою шлуночків, можливий розвиток рекуррентной стабільною шлуночкової тахікардії [96, 97]. Було показано, що шлуночковатахікардія, аналогічна виникає спонтанно, може бути викликана у таких хворих при програмної електричної стимуляції шлуночків за допомогою катетерного електрода. Крім того, після ініціації тахікардії її вдається зупинити за допомогою тієї ж електричної стимуляції. На підставі проведених клінічних досліджень був зроблений висновок, що тахікардія, яка може бути викликана і припинена за допомогою електричної стимуляції шлуночків, обумовлена механізмом циркуляції возбужденія- останнім підтверджується дослідженням ізольованих препаратів миокардиальной тканини, де циркуляторная тахікардія ініціюється і зупиняється таким шляхом [98, 99] . Однак для остаточного доказу цієї гіпотези необхідне детальне картування картини збудження шлуночків під час аритмії. Отже, проведення більш ретельних електрофізіологічних досліджень шлуночкової тахікардії, спричиненої і припиняється передчасним збудженням, дуже важливо, бо саме така тахікардія призводить до фібриляції шлуночків і раптової смерті і може реагувати на антиаритмічні препарати інакше, ніж інші типи шлуночкової аритмії. Дослідження з метою визначення механізмів і причинних факторів аритмії такого типу найкраще проводити на експериментальних тварин, оскільки це дозволяє легко здійснити реєстрацію електричної активності у всіх областях шлуночків і виконати безліч різних експериментальних втручань, які неможливі в клініці [100].
Використання експериментальної собачої моделі ішемії та інфаркту міокарда істотно поліпшило наше розуміння патофізіологічних і фармакологічних механізмів, які беруть участь в ініціації шлуночкової тахіаритмії при програмної стимуляції у людей. В даному розділі ми обговоримо деякі досягнення в цій галузі, усвідомлюючи разом з тим, що наявні в даний час знання ні в якій мірі не є повними.
Важливе значення структури і геометрії зони інфаркту міокарда для індукції стійкою шлуночкової тахікардії за допомогою передчасного стимулу шлуночків, нанесеного в певний момент, підкреслюється в роботах Karagueuzian і співавт. [76, 101]. Автори знаходять, що для забезпечення індукції аритмії необхідна певна критична маса інфарктного або ішемічного міокарда, яка становить у середньому 35% лівого шлуночка. Більш того, для виникнення стійкої шлуночкової тахікардії структура инфарктной зони повинна, бути гетерогенної, т. Е. Загибель міокардіальних клітин в" зоні інфаркту не повинна бути однорідною, або гомогенної, і в тісній близькості від некротизованих клітин має визначатися кілька життєздатних міокардіальних клітин. Така структура ішемічного пошкодження міокарда, що сприяє виникненню порушень ритму, забезпечується тимчасової оклюзії коронарної артерії з подальшою реперфузією [75, 76, 101]. Отримана при цьому структура пошкодженої зони дозволяє легко (т. Е. З допомогою одного передчасного збудження) (рис. 6.13) і відтворено індукувати тахікардію на відміну від моделі інфаркту міокарда, викликаний постійної оклюзії коронарної артерії, де загибель міокардіальних клітин щодо гомогенна і індукція стабільною шлуночкової тахікардії вдається значно рідше [76, 100, 101]. У собак з постійним інфарктом і гомогенним некрозом міокардіальних клітин легко активується тільки нестійка (тривалістю менше 10 с) шлуночковатахікардія. Більш того, оскільки експеримент проводився на стережуть собаках і кожна собака досліджувалася протягом декількох днів, вдалося встановити зв`язок між віком інфаркту і частотою індукції тахікардії [76, 100, 101]. Як було показано, при старінні інфаркту (через тиждень) аритмія більше не індуцируется передчасним стимулом, що, ймовірно, відображає зміну електрофізіологічних властивостей міокардіальних клітин в зоні ішемії ( «стабілізація» ураженого шлуночка). Відзначимо, однак, що в експерименті на собаках з відкритою грудною кліткою індукція порушень ритму була можлива аж до 3 тижнів [102]. Це, мабуть, пов`язано з підвищенням рівня циркулюючого катехоламіну в подібній моделі, що, як відомо, полегшує індукцію аритмії і в експериментальних [94], і в клінічних умовах [124]. Слід також зазначити, що у кішок експериментальний інфаркт міокарда, викликаний оклюзією коронарної артерії, супроводжується спонтанними порушеннями ритму шлуночків протягом 6 міс після загоєння гострого пошкодження [103]. Залишається з`ясувати, чи можна на котячої моделі протягом такого ж тривалого періоду часу індукувати шлуночкову тахікардію за допомогою стимуляції.

Мал. 6.13. Виникнення тривалого нападу шлуночкової тахікардії у собаки на 3-й день реперфузии після 2-годинної оклюзії лівої передньої низхідної коронарної артерії.
На всіх фрагментах ЕКГ (А-Г) шлуночки стимулювалися з постійним інтервалом в 350 мс і на цьому тлі наносився одиночний екстрастімул (стрілка) шлуночків. А - інтервал зчеплення стимульованого екстравозбужденія становить 205 МС потім слід одне невизванное збудження. Синусовий ритм відновлюється після паузи 390 мс. Б - інтервал зчеплення передчасного імпульсу, викликаного стимуляцією, становить 195 МС потім відзначається 5 невизванних збуджень. Морфологія QRS і тривалість циклу спонтанних збуджень варіабельні. Після паузи в 720 мс синусовий ритм відновлюється. В - інтервал зчеплення стимульованого екстравозбужденія - 190 МС затем протягом 10 хв спостерігається тахікардія- нижня запис на цьому фрагменті отримана через 8 хвилин після ініціації тахікардії. Г - за поодиноким передчасним імпульсом, викликаним стимуляцією (інтервал 170 мс), слідують 2 невизванних імпульсу. Синусовий ритм виникає через 760 мс [76]

Значення обсягу інфарктного пошкодження міокарда для виникнення аритмії в моделі оклюзії коронарної артерії з подальшою реперфузією було згодом вивчено Gang і співавт. [114]. Вони показали, що при великому інфаркті поріг фібриляції знижується і стійка шлуночкова тахікардія індукується набагато легше [114]. Аритмогенного потенціал гетерогенного інфаркту міокарда, експериментально викликаного у собаки окклюзией коронарної артерії з подальшою реперфузією, відзначається Michelson і співавт. [104]. Визначаючи істотну неоднорідну збудливість і рефрактерність міокарда в гетерогенної зоні інфаркту, автори виявили значну невідповідність цих параметрів. Вони вважають, що подібна невідповідність цілком може сприяти індукції порушень ритму при програмної електричної стимуляції [104]. Більш того, вони показали, що місце електричної стимуляції по відношенню до локалізації інфаркту має важливе значення для індукції аритмії [105]. Наприклад, найбільший успіх індукції порушень ритму досягався при стимуляції інтрамуральним електродом, розташованим на глибині до 2 см в зоні інфаркту [105]. Проводилися також Мікроелектродние дослідження міокардіальних тканин, ізольованих з собачого серця після інфаркту, викликаного окклюзией і реперфузією ЛПНКА. Karagueuzian і співавт. [75] досліджували характеристики трансмембранних потенціалів субендокардіальних волокон в инфарктной зоні. Вони виявили, що протягом періоду, коли серце интактной собаки найбільш чутливо до індукції тахікардії при електричній стимуляції, що вижили субендокардіальні волокна Пуркіньє і клітини робочого міокарда були практично нормальні і передчасні імпульси проводилися в цьому місці без будь-якої затримки [75]. У них не спостерігалися також ні затримана постдеполярізаціі, ні триггерная автоматична активність [75]. Автори прийшли до висновку, що вижили субендокардіальні волокна поблизу зони інфаркту можна розглядати як основне місце виникнення порушень ритму [75]. Таким чином, в розвитку порушень ритму, можливо, беруть участь і інші структури, а саме: інтрамуральні і субепікардіально м`язові клітини, що оточують зону інфаркту [100]. Трохи пізніше Spear і співавт. [106] досліджували характеристики трансмембранних потенціалів ізольованих субепікардіально м`язових волокон навколо зони інфаркту у собак після короткочасної оклюзії коронарної артерії і подальшої реперфузії. Вони відзначили, що потенціал спокою, амплітуда потенціалу дії, максимальна швидкість деполяризації та тривалість потенціалу дії на рівні 30% реполяризації в инфарктной зоні значно менше, ніж в нормальному міокарді. Більш того, швидкість проведення в зоні інфаркту знижена до 0,15 м / с в порівнянні з 0,54 м / с в нормі [106]. Крім того, автори вважають, що зменшення постійного простору в епікарді инфарктной зони є ще одним важливим фактором (крім зниження реактивності мембрани) уповільнення швидкості проведення [107]. Повільне проведення та пригнічення трансмембранних потенціалів епікардіальних м`язових клітин в инфарктной зоні у собак з постійною окклюзией ЛПНКА описані Gessman і співавт. [108].
Механізм розвитку шлуночкової тахікардії при електричної стимуляції на пізній стадії інфаркту міокарда вивчався багатьма дослідниками [109, АЛЕ]. У цих дослідженнях за допомогою методу комп`ютерного мультиплексування і біполярної ЕГ-реєстрації в багатьох точках в шлуночках складалися ізохронні карти активації шлуночків під час тахікардії. Дослідження проводилися з метою визначення картини і послідовності активації шлуночків при тахікардії для з`ясування механізму та місця походження аритмії. El-Sherif і співавт. [109] показали, що причиною 21% індукованих порушень є циркуляція, що виникає на епікардіальние поверхні зони інфаркту. Більш того, авторам вдалося довести існування в серці in situ зони функціонального блоку проведення, навколо якого хвильовий фронт активації поширюється радіально, викликаючи повторне порушення шлуночків [109]. Як вважають ці дослідники, епікардіальние відведення мають обмежену цінність для аналізу індукованих порушень шлуночків, оскільки в процес розвитку аритмії цілком можуть залучатися не тільки епікардіальние волокна зони інфаркту, але і інші структури, а саме ті, що вижили м`язові клітини, розташовані інструментально в инфарктной зоні [76, 100, 101]. Ретельне дослідження Wit і співавт. [110], в якому здійснювалася одночасна реєстрація в 192 різних точках епікарду, також показало, що найбільш імовірним механізмом виникнення індукованої шлуночкової тахікардії є циркуляція. Щодо місця її походження автори вважають, що нестабільна форма тахікардії розвивається в передній частині лівого шлуночка на кордоні між інфарктної зоною і вижив епікардом по її периметру, як це показують характеристики циркуляторного руху збудження в епікарді. Однак при стійкій формі індукованої тахікардії в вижив епікарді не спостерігається такого циркуляторного руху хвилі активації, що свідчить про залучення в процес інших ділянок міокарда [100, 110]. Дійсно, недавні дослідження Kramer і співавт. [130] показали, що інтрамуральні клітини ураженого інфарктом лівого шлуночка у собак цілком можуть бути місцем виникнення подібної циркуляторной шлуночкової тахікардії. Вельми цікаво відзначити, що при охолодженні замкнутого шляху, який бере участь в підтримці індукованої тахікардії на епікардіальние поверхні, аритмія відразу ж припинялася [108, 111].
Можна не без задоволення відзначити, що характеристики трансмембранних потенціалів в вижили епікардіальних клітинах виявляють пригнічення потенціалів дії і уповільнення швидкості проведення, що дає цілком прийнятне пояснення для частини циркуляторних порушень, викликаних на даній ділянці. Проте ще належить встановити зміни клітинної електрофізіології і точну анатомічну локалізацію джерела викликаних шлуночкових порушень, що виникають не так на епікардіальние поверхні, як у випадку індукованої стійкою шлуночкової тахікардії. У своїх ранніх дослідженнях з використанням композитних електродів для реєстрації в великих областях епікарду El-Sherif і співавт. [112, 113] інтерпретують наявність безперервної електричної активності, що триває при тахікардії протягом усього серцевого циклу, як доказ виникнення циркуляції, хоча послідовність електричної активації шлуночка не визначалась. Однак Wit і співавт. [40, 110] вважають, що подібна електрична активність, зареєстрована в заданому місці, не може служити доказом циркуляції. Автори представили переконливі дані одночасної реєстрації активності в багатьох точках і складені ними ізохронні карти, що показують, що електрична активність на досліджуваній ділянці реєструється протягом усього серцевого циклу за відсутності явної циркуляції [АЛЕ]. Аналогічні дані отримані Janse і співавт. [18] при реєстрації активності незабаром після оклюзії коронарної артерії. Отже, як вважають Wit і співавт., В даний час є розумним не брати до уваги виникнення безперервної електричної активності показником циркуляції збудження, навіть якщо така активність визначається в тій області, де циркуляція збудження може не спостерігатися [40, 110].

Зв`язок з клінічними явищами

Майже всі електрофізіологічні аномалії на клітинному рівні, що спостерігаються на собачій моделі інфаркту міокарда, відзначаються і в ізольованому міокарді шлуночків людини при хронічному інфаркті та ішемії. Це говорить про те, що клітинні електрофізіологічні механізми шлуночкової тахіаритмії у людей можуть бути аналогічними таким при ішемічних порушеннях ритму шлуночків у собаки.
Spaer і співавт. [122] зареєстрували трансмембранні потенціали серцевих волокон на ендокардіальний поверхні препаратів, виділених із зони інфаркту або аневризми у людини (рис. 6.14). Хоча деякі з цих потенціалів дії, мабуть, характерні для волокон Пуркіньє, інші ж могли бути зареєстровані в м`язових клітинах шлуночків. У деяких з тих, що вижили волокон спостерігалися фаза 4 деполяризації і автоматичне виникнення імпульсу. Такі потенціали дії поширювалися повільно і були чутливі до верапамилу. Більш того, в тканинах, виділених з області аневризми, спостерігалися разноамплітудние потенціали дії - від нормального до бистроугнетенного і повільного відповідей. автори

Мал. 6.14. Трансмембранні потенціали, зареєстровані на ендокардіальний поверхні в зоні інфаркту у людини.
Зліва відзначаються спонтанна активність волокна і деполяризація в фазу 4. S - початок стимуляції з основним інтервалом 450 мс. Перший і третій стимули збуджують волокно. На підставі цього запису неможливо встановити приналежність даної клітини волокну Пуркіньє або желудочковому міокарду [122].

вважають, що гетерогенність електрофізіологічних властивостей цих вижили клітин може стати виникнення шлуночкової тахіаритмії у таких хворих [122]. Пізніше Dangman і співавт. [123] показали, що в волокнах Пуркіньє, виділених у 5 хворих, які зазнали операції з трансплантації серця, під дією оуабаіна і катехоламінів розвиваються затримана постдеполярізаціі і критичний автоматизм, що вказує на можливість функціонування триггерного автоматичного механізму і в шлуночку людини [116].

Фармакологічні підходи

Реакція индуцируемой шлуночкової тахіаритмії на антиаритмічні препарати при хронічному (стадія III) інфаркті міокарда відрізняється від спостережуваної при 24-годинному спонтанної шлуночкової аритмії. Тахіаритмія в хронічну стадію часто виявляється резистентної до більшості медикаментозних препаратів (93, 104, 115]. Це являє разючий контраст з 24-годинний аритмією, яка безумовно контролюється практично будь-яким антіарітмік [93-95]. Причина (и) такої резистентності до медикаментів залишається багато в чому неясною. чи не встановлено, наприклад, чи пов`язана резистентність з неможливістю проникнення препарату до місця виникнення аритмії і прилеглим ділянкам міокарда в досить високій концентрації (в 4-10 разів перевищує його сироватковий рівень), або ж вона властива цьому конкретного місця і відносно незалежна від концентрації препарату. Попередні результати, отримані Karagueuzian і співавт. [116], вказують, що підвищення миокардиальной концентрації прокаїнаміду при його введенні безпосередньо в коронарну систему поблизу инфарктной зони пригнічує і запобігає индуцируемую шлуночкову тахікардію, яка зазвичай резистентна до прокаїнамід при внутрішньовенному введенні. У цьому дослідженні прокаїнамід вводили собакам через спеціально сконструйований самонадувающийся балонний катетер у велику серцеву вену через 3-8 днів після постійної оклюзії ЛПНКА [11 6]. Прокаїнамід, введений в більшу серцеву вену (5-20 мг / кг), буває набагато ефективніше, ніж при звичайному внутрішньовенному введенні (35 мг / кг) в попередженні та припиненні тахікардії, спричиненої електричною стимуляцією. При введенні через велику серцеву вену зміст прокаїнаміду в міокарді буває в 15-20 разів вище, ніж при його введенні через системну вену. Необхідність стабільного надвисокого рівня дизопіраміду в плазмі крові для припинення шлуночкової тахіаритмії, індукований в хронічну стадію інфаркту серця собаки, відзначається Patterson і співавт. [117]. Цікаво також відзначити, що бретилий надзвичайно ефективний в придушенні спричиненої шлуночкової тахікардії в серце собаки [118], що може бути обумовлено (принаймні частково) його здатністю до накопичення в міокарді, де вміст препарату іноді в 14 разів перевищує його плазмовий рівень [119 ]. У зв`язку з цим представляється логічним припущення, що більш висока ефективність аміодарону в придушенні шлуночкової тахіаритмії (вміст в тканинах правого шлуночка в 7 разів вище, ніж в плазмі крові) також пояснюється здатністю препарату до накопичення в міокарді [120]. Однак для припинення аритмії не завжди буває достатньо простого підвищення вмісту препарату в міокарді. Мабуть, можливість придушення аритмії визначається виборчим підвищенням концентрації препарату на деяких критичних ділянках міокарда (в залежності від місця виникнення порушень ритму) [11 6]. Однак ці міркування вимагають подальшого з`ясування і експериментального підтвердження.
Приємно також відзначити значну подібність реакцій аритмії на антиаритмічні препарати в експериментальних і клінічних умовах. За спостереженнями Myerburg і співавт. [121], хворим з ішемічною хворобою серця для усунення шлуночкових порушень ритму в хронічну стадію інфаркту міокарда потрібна вища концентрація прокаїнаміду в плазмі, ніж під час гострої стадії, що (як і в експерименті на собаках) вказує на відмінності в механізмі або місце походження аритмії, індукованої на різних стадіях інфаркту [121]. Більш того, в ряді інших досліджень було показано, що индуцируемая шлуночкова тахіаритмія часто виявляється резистентної як до звичайних, так і до нових антиаритмічних препаратів (табл. 6.1). За даними 5 робіт, що охоплюють 250 хворих, у більшості з яких відзначені захворювання коронарних судин і аневризма шлуночків, резистентність до антиаритмічних препаратів варіює від 9,5 до 47,5% (в середньому 26,3%). Така реакція на антиаритмики, мабуть, відрізняється від спостережуваної при шлуночкової тахіаритмії під час гострої внутрішньолікарняної фази, коли більшість порушень ритму шлуночків, безумовно, піддається контролю.

Таблиця 6.1. Порушення ритму шлуночків після оклюзії коронарної артерії: тип, тривалість, механізми, місце виникнення і реакція на антиаритмічні препарати

ЗТ - шлуночкова тахікардія- ФЖ - фібриляція желудочков-? - Дані невизначені.

висновок

Незважаючи на те що модель ішемічної хвороби серця в експерименті на тварин у багатьох відношеннях відрізняється від її клінічних аналогів, вона тим не менше забезпечує отримання важливої інформації і дозволяє поглибити наше розуміння механізмів потенційно летальних порушень ритму шлуночків. З одного боку, експериментальні дані дозволяють по-новому оцінити спостережувані клінічні стани, з іншого ж - вирішення багатьох важливих питань, що виникають в клінічній лабораторії катетеризації серця, дає стимул для подальшої експериментальної роботи. Ми розглянули тут лише деякі з існуючих патофізіологічних і фармакологічних зв`язків. Безсумнівно, в найближчому майбутньому нас чекають багато важливіші відкриття.