Реперфузійні порушення ритму - аритмії серця (5)
Ще в 1935 р Tennant і Wiggers [42] описали виникнення фібриляції шлуночків при раптовому відновленні кровотоку в коронарній артерії у собаки (фібриляція при реперфузії або усунення оклюзії). Це перше лабораторне спостереження привернуло до себе великий інтерес клініцистів і експериментаторів після того, як було встановлено, що у жертв раптової серцевої смерті (при фібриляції шлуночків) у випадках реанімації та ретельного спостереження необов`язково виявляються ознаки міокардіального пошкодження та інфаркту [43]. У зв`язку з цим було висловлено припущення, що раптова смерть (у випадках невиявлення у жертв ознак некрозу міокардіальних клітин) була прискорена фібриляцією шлуночків, викликаної реперфузією, швидше за все, при руйнуванні тромбу або різкому припиненні спазму коронарної артерії. Хоча використання цих даних стосовно людини зовсім не безумовно, демонстрація раптового характеру шлуночкової фібриляції при реперфузії в серце собаки може служити хорошою моделлю, що допомагає клініцистам зрозуміти природу раптової серцевої смерті у людини. Тому порушення ритму, що виникають при відновленні кровотоку, стали предметом інтенсивних експериментальних досліджень, спрямованих на вивчення механізмів реперфузійної фібриляції шлуночків і розробку ефективних схем застосування антиаритмічних препаратів для запобігання рецидивам раптової серцевої смерті. Вдалося з`ясувати, що одним з основних чинників, що визначають розвиток реперфузійної фібриляції шлуночків, є тривалість попередньої оклюзії коронарної артерії. Blake і співавт., Дослідивши вплив цього параметра, відзначили, що ймовірність розвитку реперфузійної фібриляції шлуночків в моделі Оклюзії ЛПНКА найбільш висока при тривалості оклюзії 20-30 хв [44]. Найбільша частота виникнення реперфузійної фібриляції шлуночків в цей час може бути пов`язана з індукованим (оборотним) ішемічним пошкодженням міокарда, яке досягає максимуму саме до цього моменту. Пізніше спостерігаються необоротне пошкодження клітин і некроз міокарда [45].
Іншим важливим параметром, що впливає на розвиток фібриляції шлуночків, є обсяг пошкодженого (ішемічного) міокарда, який реперфузіруется. Austin та співавт. [46], використовуючи регресійну модель логічної залежності, описали зв`язку між виникненням фібриляції шлуночків і обсягом міокарда, повреждаемого внаслідок оклюзії коронарної артерії (рис. 6 7). Автори вважають, що їх модель дозволяє з однаковим ступенем точності прогнозувати низьку і високу ймовірність фібриляції відповідно при невеликому і великому (масивному) обсязі повреждаемого міокарда- причому при проміжних величинах обсягу відзначається пряма кореляція. Це дослідження багато в чому пояснює значну варіабельність частоти реперфузійної фібриляції, яка спостерігається як результат варіацій обсягу повреждаемого міокарда в зв`язку з відмінностями у величині колатерального кровотоку в зоні ішемії. Однак в цій роботі не проводилася систематична оцінка можливого додаткового впливу прискорення серцевого ритму і зниження системного артеріального тиску на серцевий викид при реперфузії. Наприклад, підвищення частоти серцевого ритму у собак з меншим об`ємом повреждаемого міокарда до порівнянних рівнів, які спостерігаються у собак з великим об`ємом повреждаемого міокарда, призводить до більш частого виникнення реперфузійної фібриляції шлуночків. Важлива роль відносного почастішання ритму серця в генезі желу
Мал. 6.7. Зв`язок між обсягом повреждаемого міокарда та ймовірністю фібриляції шлуночків при оклюзії (зліва) і реперфузії після 20-хвилинної оклюзії (праворуч). Суцільна лінія визначається за допомогою рівняння (наведено на відповідному фрагменті) - пунктирними лініями відзначений. 95% довірчий інтервал. Видимий частота випадків фібриляції шлуночків для кожного збільшення міокарда на 5 г показана точками. Кількість тварин в кожній групі дано в дужках [46}.
дочковой аритмії в перші 20-30 хв оклюзії коронарної артерії відзначається Scherlag і співавт. [47].
Клітинні електрофізіологічні механізми і безпосередні причинні фактори реперфузійної шлуночкової аритмії як і раніше залучають винятковий інтерес і продовжують інтенсивно досліджуватися. В одному з можливих пояснень відповідальність за виникнення реперфузійних порушень ритму покладається на зміну хімічних і електричних градієнтів внаслідок вимивання різних іонів і метаболітів, накопичених в зоні ішемії. В одній роботі [39] було встановлено вимивання великих кількостей лактату та іонів калію після реперфузії. Викид іонів калію в позаклітинний простір, що оточує нормальні міокардіальні клітини, може викликати їх часткову деполяризацію і розвиток ритмічної пейсмекероподобной активності, що нагадує описану Cranfield [21], а також Katzung і співавт. [23]. Така активність, якщо вона дійсно присутня в интактном міокарді собаки, може викликати напади шлуночкової тахікардії та мерехтіння. Більш того, вимивання кислих метаболітів здатне викликати аномальну реполяризацию з осцилляциями під час фази 3, як описано Coraboeuf і співавт. [26, 27], що в интактном серце може привести до ритмічної деполяризації з подальшою шлуночкової аритмією. Викладені вище можливі пояснення цілком правомірні, однак вони потребують експериментальної верифікації. Більш того, викликана калієм часткова деполяризація порушених міокардіальних клітин може інактивувати потенціали дії з швидкою відповіддю і збільшити число потенціалів дії з повільним відповіддю при проведенні імпульсів. Такі імпульси поширюються повільно і сприяють виникненню однонаправленного блоку. Всі ці події в підсумку призводять до циркуляторної передчасної шлуночків [32, 40]. Залежно від розмірів і кількості хвиль, що циркулюють одночасно при передчасному порушення, ритм шлуночків може проявлятися в діапазоні від одиночних передчасних шлуночкових комплексів (одна велика ланцюг циркуляції) до фібриляції (безліч невеликих циркулюючих хвиль) [18]. Отже, як і в разі ішемічної шлуночкової тахіаритмії, реперфузійні порушення ритму можуть бути пов`язані як з механізмом циркуляції, так і з певною автоматичної активністю [18].
Akiyama вдалося зареєструвати трансмембранні потенціали в субепікардіально клітинах реперфузіруемого ділянки робочого міокарда під час фібриляції шлуночків, викликаної реперфузією (рис. 6.8) [48]. Автор зазначив, що клітини реперфузіруемого ділянки мають знижений мембранний потенціал спокою і чутливі до верапамилу (блокатор повільних каналів), але не до тетродотоксином (блокатор швидких каналів). Отримані дані свідчать про те, що міокардіальні клітини в зоні реперфузии мають потенціали дії типу повільного відповіді. Downar і співавт. [13] знаходять, що для клітин реперфузіруемого ділянки характерна висока гетерогенність конфігурації трансмембранних потенціалів (рис. 6.9), причому деякі клітини залишаються невозбудімості, інші ж - виявляють нормальну збудливість. Ці дані дозволили авторам припустити, що настільки гетерогенний електрофізіологічний субстрат цілком може послужити причиною аритмії циркуляторного типу. Хоча в проведених мікроелектродну дослідженнях не був документований клітинний автоматизм [13, 48], відсутність таких даних не означає, що під час реперфузійної шлуночкової аритмії не може діяти якийсь автоматичний механізм. І дійсно, в своєму попередньому повідомленні Ten Eick і співавт. [55] показали, що клітини, розташовані глибоко в ішемічному міокарді, можуть генерувати спонтанні імпульси, що передбачає здатність реперфузіруемих міокардіальних клітин в зоні ішемії ініціювати автоматичну активність.
Levine і співавт. [49] побудували криві залежності сили стимуляції від тривалості імпульсу (як для анодної, так і для катодного стимуляції) в перші кілька хвилин гострої оклюзії коронарної артерії у собаки, а також відразу після реперфузії в період максимальної частоти шлуночкових аритмій. Автори відзначають підвищену збудливість міокарда, що добре корелює з розвитком порушень ритму як на початку оклюзії, так і при реперфузії. Більш того, збудливість при анодної стимуляції краще корелює з частотою виникнення аритмії, ніж катодний збудливість [49]. Зміни порогової збудливості і рефрактерности також були продемонстровані Elharrar і співавт. [50]. Lazzara і співавт. [51] описали збільшення періоду постреполярізаціонной рефрактерности в ішемічних
Мал. 6.8. Реєстрація трансмембранних потенціалів дії в ендокардіальних шлуночкових клітинах під час фібриляції шлуночків (ФШ), викликаної реперфузією ішемічної зони. Потенціали дії (ПЛ) і уніполярні епікардіальние електрограми (ЕП) реєструвалися одночасно в зоні реперфузии через I хв (верхній фрагмент) і 5 хв (середній фрагмент - з меншою швидкістю розгортки, нижній - з більшою швидкістю) після початку фібриляції. Нульовий рівень мембранного потенціалу (стрілки праворуч) визначався при виведенні електрода з епікарда в розчин Тироде, тонким шаром покривав його поверхню (середній фрагмент). На початку фібриляції в шлуночкових клітинах спостерігалися потенціали дії різної амплітуди при частоті понад 300 уд / хв. Як видно на малюнку, один з потенціалів дії має максимальний діастолічний потенціал - 58 мВ і овершут - 2 мВ (верхній фрагмент). Пізніше (при фібриляції) частота локального збудження знизилася і залишалася відносно стабільною - близько 150 / хв, що дозволило мембранному потенціалу досягти стабільного рівня під час діастоли. У цьому випадку потенціал спокою дорівнює -61 мВ, а овершут склав 3 мВ. Зверніть увагу на збільшення овершута (3 мВ) в той момент, коли частота локального збудження знизилася і діастолічний потенціал перед початком фази наростання став більш негативним (криві на середньому і нижньому фрагментах) [48].
Мал. 6.9. Трансмембранні потенціали дії, зареєстровані в субепікарде лівого шлуночка (на відстані до 1 мм один від одного) серця свині in situ після оклюзії лівої передньої низхідної коронарної артерії. Локалізація клітин 1 і 2 однакова, але клітина 1 розташовувалася глибше. Потенціали дії клітин 3 і 1, а також клітин 3 і 2 реєструвалися одночасно зі зрушенням всього в 1 хв, хоча параметри стимуляції залишалися без змін. Стимулюючий електрод розташовувався поблизу клітини 3. Всі три клітини знаходилися на відстані до 1 мм один від одного. Зверніть увагу на затримку і блокування імпульсу між клітинами 3 і 1 [13].
міокардіальних волокнах (т. е. нездатність клітини генерувати потенціал дії протягом майже 200 мс після повної реполяризації), а також залежне від часу відновлення збудливості міокарда, яке може мати аномальну зв`язок з частотою ритму серця (т. е. тривалість постреполярізаціонной рефрактерности може зростати при підвищенні частоти серцевого ритму) [52]. Така подія цілком здатне знизити швидкість проведення, що сприяє виникненню циркуляції передчасного збудження.
Реперфузійна шлуночкова тахіаритмія являє собою складне явище, тому її виникнення і підтримання у змозі забезпечити безліччю різних механізмів [53, 54].
Хоча в розвитку порушень ритму як в ранній постокклюзіонний період, так і під час реперфузії можуть брати участь багато складні механізми, між механізмами, що діють в таких різних умовах, є певні відмінності [56, 57]. Coker і Parratt [67] відзначають, що внутрішньокоронарне введення простацикліну істотно знижує частоту виникнення фібриляції шлуночків при реперфузії після 40-хвилинної оклюзії ЛПНКА у собаки. Автори вважають, що вивільнення ендогенного простацикліну може мати захисний ефект під час реперфузії ішемічного міокарда, але при оклюзійної аритмії його дію буває іншим. Для з`ясування відмінностей клітинних електрофізіологічних механізмів і чинників, що сприяють виникненню потенційно летальних порушень ритму при оклюзії і реперфузії, необхідні подальші дослідження.
Фармакологічні підходи
Медикаментозне лікування та ведення хворих з шлуночкової аритмією на ранній стадії гострої ішемії представляє в цілому важко розв`язні проблему, так як лікарські препарати майже (або зовсім) не мають доступу до ділянки виникнення аритмії. Wit і Bigger [58] вважають, що якщо препарат здатний досягти місця розвитку порушення ритму, то в забезпеченні ефективного антиаритмічної дії повинні брати участь два взаємовиключних механізму. З одного боку, препарат повинен повністю блокувати проведення в зоні ішемії, а з іншого - відновити нормальне проведення. Більш того, в світлі останніх даних, потенційно ефективні антиаритмики повинні також пригнічувати аномальний автоматизм, можливо, обумовлений ранній постдеполярізаціі [23, 27]. Wenger і співавт. [59] внутрішньовенно вводили собакам прокаїнамід через 40 хв після повної оклюзії лівої огинаючої коронарної артеріі- вони відзначили прогресивне зниження миокардиальной концентрації препарату в залежності від вираженості ішемії [59]. У найбільш ішемізованих зонах концентрація прокаїнаміду була найменшою. Zito і співавт. [60] виявили більш низьку концентрацію лідокаїну в ішемічної зоні у собак при введенні препарату через 2 години після оклюзії ЛПНКА. Проте навіть таке низьке надходження препарату в зони вираженої ішемії, мабуть, може зумовити електрофізіологічні ефекти на початку постокклюзіонного періоду. Дослідження Kupersmith і співавт. [61] показали, що лідокаїн, введений через 2 години після повної оклюзії ЛПНКА, викликає підвищення рефрактерности насамперед в зоні інфаркту, зменшуючи тим самим відмінність в рефрактерности між нормальною і ураженою областями, яке спостерігалося до введення лідокаїну. Більш того, лідокаїн збільшує час активації міокарда в зоні інфаркту, не впливаючи на здорові тканини. Однак в цій роботі не оцінювалися антиаритмические наслідки (якщо такі були) подібних локальних електрофізіологічних змін при впливі лідокаїну на гостро ішемізовані тканини. Більш того, терапевтична значущість зменшеного надходження антиаритмічнихпрепаратів в зону гострої ішемії міокарда при придушенні аритмії залишається неясною. Nattel і співавт. [62] показали, що введення антиаритмика (апріндін) в потенційно аритмогенну область до оклюзії коронарної артерії може зумовити неоднорідність регіонарного розподілу препарату, а також відмінності в електрофізіологічних зміни і антиаритмічної ефективності [62]. На підставі даних про частоту виникнення аритмії автори вважають, що викликається препаратом додаткове уповільнення проведення в зоні ішемії, швидше за все, підвищить ймовірність ранньої шлуночкової тахікардії та фібриляції [62]. Це дослідження показало, що антиаритмики при досить високій їх концентрації в ішемічної зоні дійсно здатні загострити ранню постокклюзіонную аритмію. Для більш ясного розуміння цього важливого питання необхідні подальші дослідження.
Відносно реперфузійної фібриляції шлуночків більшість антиаритмічних препаратів виявило свою неефективність [63, 64]. Однак, як зазначається в більш пізньому дослідженні, де при статистичній обробці даних враховувався обсяг повреждаемого (ішемічного) міокарда, бретилий знижує частоту виникнення фібриляції шлуночків при реперфузії [65]. Вельми обнадіює продемонстрована нещодавно можливість введення медикаментів в зону гострої ішемії міокарда при ретроградної перфузії через коронарну вену (ретроперфузія) [68, 69]. Meerbaum і співавт. [68] вдалося розчинити тромб в ЛПНКА за допомогою стрептокінази, введеної через велику серцеву вену, яка відводить кров з області, що живиться ЛПНКА [70]. Однак поки неясно, чи здатне введення антиаритмиков в зону гострої ішемії при ретроінфузії через серцеві вени запобігти виникненню або знизити частоту ранніх порушень ритму. Проте такий підхід видається багатообіцяючим [69].
Механізми ранньої постокклюзіонной аритмії у людини досить важкі для дослідження з огляду на екстраординарних умов, в яких вони функціонують. У своєму попередньому повідомленні Cinca і співавт. [66] порівнюють ЕКГ в грудних відведеннях, отримані в перші хвилини гострого інфаркту міокарда у людей, з результатами експериментальної оклюзії коронарної артерії собаки (рис. 6.10). Автори вважають, що зміни клітинної електрофізіології у людей можуть бути аналогічними спостережуваним у експериментальних тварин [66]. Якщо це так, то медикаментозна терапія під час ранньої фази аритмії буде виключно важкою справою. Однак можливість виникнення аналогічних електрофізіологічних аномалій в клітинах людини і при експериментальній ішемії свідчить про те, що експериментальні дослідження, спрямовані на з`ясування механізмів дії і фармакологічних ефектів препаратів в цих умовах, можуть допомогти в лікуванні і профілактиці порушень ритму на ранній стадії.
