Побічні офтальмологічні ефекти нейролептической терапії - психотропна терапія і орган зору

глава 4
Побічна ОФТАЛЬМОЛОГІЧНІ дія нейролептичних терапію
Нейролептичні засоби - одна з основних груп психотропних препаратів. Їх називають також «антипсихотичними засобами» але основного дії на психічну діяльність людини: вони усувають марення, галюцинації, дають лікувальний ефект при шизофренії та інших психічних захворюваннях.
Один з основних фізіологічних механізмів дії нейролептиків - пригнічення активізує впливу ретикулярної формації на кору півкуль великого мозку. Отримано багато даних про їх вплив на адренергічні, дофамінергічні та холінергічні системи мозку, який змінює процеси синаптичної передачі нервових імпульсів в різних ланках центральної і периферичної нервової системи. З пригніченням медиаторной активності дофаміну пов`язані як антипсихотичні властивості нейролептиків, так і їх побічний ефект - екстрапірамідні розлади [Машковський М. Д., 1984].
Основні нейролептики за хімічною будовою відносяться до 5 груп: похідні фенотиазинового ряду-похідні бутірофенона- похідні тіоксантена- похідні індола- похідні дібензодіазепіна.

Похідні фенотиазинового ряду

Всі ці препарати мають в молекулі Фенотіазинові ядро. Розрізняють фенотіазинові нейролептики 3 груп: аліфатичні проізводние- піперидинового і Піперазинові похідні фенотіазину,

Аліфатичні похідні фенотіазину.

До цієї групи належать найбільш поширений в психіатричній практиці аміназин (хлорпромазин, ларгактіл, Мегафен), пропазин, левомепромазин (тизерцин, нозінан), алимемазин (терален). Аміназин в 1952 р вперше застосували для лікування психічних захворювань, що поклало початок психотропної терапії.
Препарат надає побічна дія на орган зору і в ранній, і в пізній періоди терапії. Ранні побічні ефекти включають окулогірні кризи, підвищену чутливість до світла і вегетативні реакції (міоз, зміна акомодації і офтальмотонуса).
Окулогірні кризи - офтальмологічне прояв екстрапірамідних розладів. Вони являють собою мимовільні раптові м`язові спазми з відхиленням очних яблук вгору ( «судома погляду», «закочування» очних яблук). Зазвичай поєднуються з іншими екстрапірамідними розладами - оральними гіперкінезами, тортіколліс, тонічним скороченням м`язів тулуба, виникають в перші тижні лікування або при підвищенні доз препарату.
Епітеліальна кератопатія - гостре ураження рогівки, що розвивається при застосуванні високих доз аміназину (2000 мг / добу) під дією сонячної радіації внаслідок підвищеної чутливості до світла у цих хворих. Клінічна картина епітеліальної кератопатії: світлобоязнь, сльозотеча, блефароспазм, ураження епітелію центральній частині рогівки у вигляді білих або сірих ліній. Процес звернемо і не залишає наслідків. У Радянському Союзі практично не зустрічається, так як такі високі дози препарату застосовуються лише за кордоном.
Майже у всіх хворих в початковому періоді лікування аміназином розвиваються вегетативні порушення. Їх офтальмологічні прояви - розлад зіничних реакцій, зміна функції слізної залози, акомодації і офтальмотонуса.
Аміназин викликає міоз і уповільнює зрачковие реакції. Міоз нерідко поєднується з птозом, іноді при цьому відзначається диплопія. Звуження зіниць настає через 2-3 години після прийому препарату, вираженість миоза залежить від дози аміназину. Звуження зіниць може супроводжуватися зміною рефракції очей в сторону її посилення, т. Е. Спазмом акомодації. Однак на практиці ми не зустрічали суб`єктивних розладів акомодації і об`єктивних змін рефракції при аміназінотерапіі. Спеціальне дослідження виявляє у частини хворих зниження обсягу акомодації, що не викликає розладів зору [Isayama Е. et al., 1967].
Н. Saraux і співавт. (1976) при дослідженні за допомогою тесту Ширмера встановили гіпофункцію слізних залоз у половини хворих, які отримують хлорпромазин, інші автори не відзначали зміни продукції сльози.
Аміназин надає на око виражену гіпотензивну дію. Вперше про зниження внутрішньоочного тиску під впливом хлорпромазину при гострому нападі глаукоми повідомив М. P. Bierent в 1954 р Гіпотензивна дія препарату проявляється при пероральному, внутрішньом`язовому, внутрішньовенному і ретробульбарном введенні, останні два найбільш ефективні. За даними А. Я. Буніна, Г. Я. Чернявського (1961), при закритокутовійглаукомі внутрішньоочний тиск після внутрішньом`язового введення 1-2 мл 2,5% розчину аміназину знижується в середньому на 8,3 мм рт. ст. Зниження офтальмотонуса настає через 30 хв після ін`єкції, максимум гіпотензивної дії - через 1,5-2,5 год, тривалість ефекту - 3-4 ч. Ступінь зниження внутрішньоочного тиску залежить не тільки від дози препарату та шляхи його введення, а й від вихідного офтальмотонуса: гіпотензивний ефект тим більше виражений, чим вище початкове внутрішньоочний тиск-на нормальний офтальмотонус не впливають навіть великі дози аміназину. При місцевому застосуванні у вигляді крапель аміназин не змінює внутрішньоочний тиск.
Клінічними і експериментальними дослідженнями встановлено механізм гіпотензивної дії препарату: він пригнічує продукцію водянистої вологи, не змінюючи її відтік [Яснецов В. С., 1963- Constant М. A., Becker В., 1956]. Аміназин впливає на центральну ланку рефлекторної дуги, переважно ретикулярную субстанцію стовбура мозку і гіпоталамус. Він вважається «центральним адренолитики», знижує чутливість адренореактівних систем гіпоталамуса і ретикулярної формації до дії норадреналіну [Машковський М. Д., 1984]. На думку А. П. Нестерова та співавт. (1974), уповільнення утворення водянистої вологи під впливом аміназину можна пов`язати з блокуванням адренореактівних структур клітин цилиарного епітелію, з ослабленням або блокуванням проведення нервового збудження в утвореннях вегетативної нервової системи, що іннервують очей, і зі зменшенням проникності капілярів.
Гіпотензивний ефект аміназину використовується в офтальмології для купірування гострого нападу глаукоми, зняття больового синдрому при термінальній глаукомі і зниження офтальмотонуса під час внутрішньоочних операцій і в післяопераційному періоді.
При гострому нападі глаукоми внутрішньом`язове або внутрішньовенне введення 25-50 мг препарату призводить до зниження внутрішньоочного тиску навіть у випадках, безуспішно лікувалися іншими консервативними методами. Найбільш дієвим виявився аміназин в складі літичних сумішей. Якщо ліквідувати гострий напад глаукоми без хірургічного втручання не вдається, то різко знижується число операційних і післяопераційних ускладнень [Індейкіна Е. Н., 1964].
М. Sanna (1957) отримав виражений знеболюючий ефект при гострому нападі глаукоми від ретробульбарного застосування хлорпромазину з попереднім введенням новокаїну. Суб`єктивне поліпшення дозволило уникнути енуклеації у 80% хворих, що спостерігалися від 2 місяців до 8 років [Fiore С. et al., 1980].
Поєднання седативного, анальгетического, противорвотного і гіпотензивної дії зробило аміназин в 60-і роки незамінною частиною літичних сумішей при підготовці до внутрішньоочним операціях і в перші дні післяопераційного періоду [Краснов М. Л., Боришполець В. І., 1959 Могилевська Ф. Я ., 1961- Індейкіна Е. Н., 1963, і ін.].
Для консервативного лікування глаукоми препарат використовували лише окремі автори. Ю. І. Богданович і співавт. (1967) застосували ендоназальний електрофорез з 0,25% розчином аміназину для безпосереднього впливу на діенцефальних область-10 сеансів забезпечили нормалізацію внутрішньоочного тиску на тривалий термін у хворих на закритокутову глаукому, при відкритокутовій - ефекту не відмічено.
При обстеженні великих контингентів психічно хворих, які тривалий час отримують аміназин, ми звернули увагу на зазвичай низька у них внутрішньоочний тиск (16-18 мм рт. Ст.). Е. А. Єфет (1975) відзначила рідкість глаукоми у пацієнтів старше 40 років, які перебували на нейролептической терапії. Можливо, внаслідок тривалого гіпотензивного ефекту препарату деякі випадки початкової глаукоми у цього контингенту хворих залишаються невиявленими.

Зниження офтальмотонуса під впливом аміназину поєднується зі зниженням тиску в очній артерії. Гіпотензія може бути більш виражена, ніж загальна артеріальна (ретінобрахіальний індекс знижений), відображаючи викликану аминазином реґіонарну церебральну гіпотонію [Московчснко К. П., 1961- Петроченков П. Г., 1964-

Мал. 7. Локалізація пігментних відкладень при шкірно-очному синдромі.

Slroiff М., 1955]. Проведені нами дослідження показали, що у пацієнтів похилого віку з психічними розладами судинної природи тиск в очній артерії під дією аміназину або інших нейролептиків, навпаки, знижується незначно, а ретінобрахіальний індекс підвищується. Це свідчить про слабшай реактивності судин головного мозку в осіб з церебральним атеросклерозом.
Побічна дія аміназінотерапіі пізнього періоду полягає в патологічної пігментації тканин ока - шкіри, повік, кон`юнктиви очного яблука, рогівки, кришталика і очного дна.
Пігментну фарбування шкіри століття становить частину пігментації шкіри обличчя, особливо вираженою на виступаючих ділянках, більш схильних до дії сонячного світла. Колір шкіри варіює від світло-коричневого до пурпурно-сірого. Аміназин є фотосенсибілізатор, але це його властивість проявляється тільки при тривалому світловому впливі. Аналогічно шкірі пігментіруется відповідна очної щілини, т. Е. Відкрита світу, частина кон`юнктиви очного яблука (рис. 7). Пігмент відкладається в базальному шарі епітелію кон`юнктиви, інтенсивніше поблизу кровоносних судин.
Пігментація заломлюючих середовищ ока відбувається в області, що омивається водянистою вологою, т. Е. На задній поверхні рогівки і на передній капсулі кришталика. Ділянки, відкриті світу, відповідають рогівці в області очної щілини і зрачковой зоні кришталика.
З повідомлення R. Bock, J. Swain в 1956 про пігментних відкладеннях в рогівці і кришталику пацієнтів, які тривалий час приймали великі дози аміназину, почався потік робіт, присвячених цьому питанню, переважно з США. За кілька років опубліковано близько 100 статей [Greiner А. С., Berry К., 1964- Ban Т., Lehmann К., 1965 Siddal J. R, 1963- Wetterholm D. Н., 1965 Barnes FJ, Cameron М . E., 1966- Elder K-, 1966- Galbrait JE K-, et al., 1966- McCIanahan WS, 1966- Mathalone М. B. R&bdquo- 1967- Alkemade P. P. H., 1968 DeLong S. L., 1968 Gernard J. P. et al., 1975].

Клінічна картина аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока. Пігмент спочатку має вигляд пилинок, які перетворюються потім в округлі відкладення різної величини, колір їх - від біло-жовтого до темно-коричневого. У більшості випадків пігментація виявляється тільки при біомікроскопії, лише великі агрегати пігменту важливо бачити при бічному освітленні. При різко вираженому ураженні очей пігмент імпрегніруются майже всю товщу рогівки, а в області переднього полюса кришталика утворюється суцільне помутніння зірчастої форми (передня зірчаста катаракта). Пігментація зазвичай симетрична, хоча-може бути виражена в різному ступені на правому і лівому оці. VP Deluise, J. Т. Flinn (1981) приводять унікальний випадок асиметрії пігменту в заломлюючих середовищах очей у хворого з одностороннім птозом, у якого пігментні відкладення в рогівці і кришталику з`явилися тільки на другому оці, так як птоз захищав преломляющие середовища від дії сонячного світла .
Запропоновано кілька класифікацій аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока за інтенсивністю, формою, кольором і розміром пігментних відкладень. Найбільш проста і зручна для практичного застосування класифікацію F. М. Forrest, Н. L. Snow (1968). Автори розрізняють 5 ступенів пігментації кришталика: ізольовані пилоподібне коричневі плями- агрегати пилоподібних пятен- агрегати щільних пятен- зірчасту освіту з пов`язаних між собою щільних отложеній- передню полярну катаракту. Аналогічно оцінюється і ступінь пігментації рогівки.
Патологічна пігментація очей у хворих, довго приймаючих аміназин, часто поєднується з пігментацією шкіри обличчя і рук (тильної поверхні кисті та передпліччя), тому в літературі поширений термін «шкірно-очний синдром».
Порядок розвитку пігментації може бути різним: одні офтальмологи спостерігали ураження рогівки і кришталика тільки у хворих з вираженими шкірними змінами, інші - у пацієнтів без пігментації шкіри.
Диференціальна діагностика аміназіновой пігментації середовищ очі проводиться з вродженими, поствоспалітельной і сенільного відкладеннями пігменту. Найважливішим диференційно-діагностичною ознакою аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока служить її типова локалізація відповідно формі очної щілини в рогівці і в зрачковой зоні кришталика.
Багатьма дослідженнями на великих групах хворих встановлена чітка залежність аміназіновой пігментації очей від дози препарату і тривалості лікування. Ускладнення виникає при прийомі аміназину по 300 мг / добу і більше протягом кількох років (мінімум 2 роки). Частота ураження очей коливається, за даними різних авторів, від 4 до 93%, корелюючи з добовою дозою препарату і тривалістю терапії.
Серед пацієнтів, які отримували аміназин по 2000 мг / сут, вона становить 59%. Частота пігментації залежить і від тривалості сонячного дня.
У психіатричних клініках Радянського Союзу кожноглазной синдром зустрічається відносно рідко, про що свідчать роботи А. М. Варновіцкого і співавт. (1975), А. М. Шамшіновой (1976), І. А. Веллера, М. Т. Кузнєцова (1979) і наші спостереження. Ми провели цілеспрямоване офтальмологічне обстеження хворих, які тривалий час приймали амінацін, за допомогою щілинної лампи. Всього оглянуто 2000 пацієнтів, серед них було вдвічі більше жінок, ніж чоловіків. Хворі перебували в психіатричній лікарні з приводу шизофренії протягом 4-15 років з перервами під час ремісій. Аміназин призначали всередину або внутрішньом`язово, максимальна добова доза склала 900 мг. У всіх пацієнтів були перерви в аміназінотерапіі, коли вони отримували інші нейролептики. Вираженої шкірної і кон`юнктивальної пігментації ми не зустріли ні в одному випадку. Типові відкладення пігменту на задній поверхні рогівки відзначені у 0,8% обстежених, на передній поверхні кришталика - у 1,5%. Таку невисоку в порівнянні з даними зарубіжних авторів частоту аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока ми пояснюємо відносно низькими дозами аминазина, застосовуваними в радянських клініках, і интермиттирующим методом терапії з періодичною заміною аміназину іншими нейролептиками. Не виключено і вплив кліматичних факторів.

Лікування і результат аміназіновой пігментації очей.

Пігментні відкладення в рогівці і кришталику після припинення аміназінотерапіі можуть, за спостереженнями деяких авторів, дуже повільно (протягом 1-2 років) розсмоктуватися, але частіше залишаються незмінними навіть через кілька років. Лікування шкірної пігментації пеницилламином в ряді випадків виявилося успішним, але інтенсивність відкладень в рогівці і кришталику не змінилася. К. Rasmussen і співавт. (1976) відзначили, що існує індивідуальний межа пігментації очей: у групи хворих з вираженими пігментними змінами рогівки і кришталика продовження лікування аміназином протягом 1-3 років не привело до подальшого їх наростання.

Вплив аміназіновой пігментації очей на зорові функції.

 У переважній більшості випадків аміназіновая пігментація рогівки і кришталика не відбивається на зорових функціях. Гострота зору знижується тільки при значному порушенні прозорості заломлюючих середовищ ока, частіше це пов`язано з розвитком передньої зірчастої катаракти. Профілактика зниження зорових функцій полягає в заміні аміназину іншими препаратами при виявленні початкових змін рогівки і кришталика.

Патогенез аміназіновой пігментації очей.

 Пігментні відкладення при тривалій аміназінотерапіі - наслідок накопичення лікарського засобу. Вони виникають в різних органах - ретикулоендотеліальної системі, оболонках спинного мозку, головному мозку, печінці, селезінці. А. М. Potts (1964) в експериментальних дослідженнях показав особливу спорідненість хлорпромазина до меланінсодержащім структурам. Фенотіазинові деривати концентруються в увеального тракті пігментованих кроликів, у альбіносів цього не відбувається. В увеального тракті фенотіазини кумулируют в 50 разів інтенсивніше, ніж в інших тканинах організму. Навіть при одноразовому введенні хлорпромазин негайно захоплюється пігментним епітелієм сітківки. Утворений під дією світла пігмент близький до меланину. P. Sizaret і співавт. (1975) вважають його липофусцином.
Т. Shiono і співавт. (1984) в експериментальному дослідженні показали, що в основі зв`язування хлорпромазина з гранулами меланіну лежить підвищення активності лізосомних ферментів під дією препарату. Можливо, що звільнення цих ферментів з лізосом специфічно порушує проникність клітинних мембран, пpи електронно-мікроскопічному дослідженні митних кришталиків, віддалених у осіб, які тривалий час приймали хлорпромазин, не вдалося зв`язати дистрофічні зміни кришталикових волокон з впливом препарату [Setogava Т. et al., 1975] . В експерименті з дією ультрафіолетового опромінення на розчинні білки кришталика в присутності хлорпромазина відзначені значна фотополімеризація і деструкція гистидина. Це свідчить про можливість катарактогенного впливу препарату [Roberts J. Е., 1984].
Є дані про більш частою аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока у жінок, особливо при аменореї. Це може вказувати на роль ендокринної системи в розвитку пігментації, але не підтверджується всіма дослідниками. Цікава точка зору А. С. Greiner (1968), який зв`язує кумуляцію пігменту в тканинах ока при лікуванні хлорпромазином не тільки з терапією, але і з психічним захворюванням. Підставою для цього служать матеріали розтинів померлих хворих на шизофренію за 1947-1949, до початку психотропної терапії. Вони свідчать про скупчення меланіну в тих же областях, що і при лікуванні аміназином, але в меншій кількості. Автор вважає, що препарати фенотіазинового ряду лише підсилюють патологічний меланоз, супутній шизофренії.

Аміназіновая пігментація очного дна.

Пігментується чи очне дно у хворих, які отримують аміназин? Чи відображається тривала аміназінотерапія на стані сітківки і зорових нервів? Природно, ці питання привертали увагу офтальмологів з моменту виявлення аміназінового шкірно-очного синдрому. Більшість дослідників не знаходили змін очного дна у пацієнтів з рогівки-кришталикової пігментацією, але в окремих випадках в осіб, які тривалий час отримували аміназин, виявляють пігментні відкладення в макулярної області або на периферії [Шамшінова А. М., 1976- Alkemade Р. Р. Н ., 1968]. Звичайно, пігментація очного дна в нормі настільки варіабельна, що важко визначити межу патології. З упевненістю говорити про аміназіновой пігментації очного дна можна було б тільки при обстеженні великих контингентів хворих та контрольної групи осіб подвійним сліпим методом з урахуванням віку, кольору волосся і багатьох інших факторів.

Мал. 8. електроретинограму.

Пунктирною лінією позначена електроретинограми в нормі, суцільний - при тривалій аміназінотерапіі.
Проведене А. М. Шамшіновой комплексне дослідження очей 94 хворих на шизофренію, які тривалий час отримували аміназин, показало, що в розмежуванні фізіологічної і патологічної пігментації очного дна може надати допомогу електроретінографія1. Зниження хвиль електроретинограми (ЕРГ) було відзначено (рис. 8) переважно у хворих з пігментними змінами сітківки, у них порушена і темновая адаптація. Z. Legros і співавт. (1971) встановили необоротне зниження хвиль а і b ЕРМ і «кистовидная» морфологічні зміни в сітківці собак під впливом хлорпромазину. У той же час A. J. Dewar і співавт. (1978) в умовах тривалого експерименту (кроликам вводили всередину хлорпромазин в дозі 2-35 мг / кг протягом 13 міс) гистохимически і гістологічно не виявили патології сітківки.
З практичної точки зору важливо, що гострота і поле зору пацієнтів, які тривалий час отримують аміназин, залишаються нормальними (за винятком випадків розвитку передньої зірчастої катаракти). W. Meier-Ruge (1977) справедливо зазначає, що в літературі не описано жодного випадку істинної хлорпромазіновой ретинопатії.

Дія аміназину на вищі зорові функції.

Аміназин уповільнює проведення імпульсів в центральному нейроні зорового шляху, що проявляється в підвищенні порогів зорового сприйняття [Бажин Е.Ф., Меерсон Я. А., 1972], зниженні критичної частоти злиття мигтіння [Hoehn-Saris R., 1964]. R. Sacksenweger (1975) вказує на можливість розвитку зорових галюцинацій під впливом хлорпромазину.
Електроретинографія - запис біопотенціалів сітківки у відповідь на подразнення ока світлом. Основні хвилі електроретинограми - негативна а й позитивна b відображають стан зовнішніх і середніх верств сітківки- пізніша хвиля з виникає в пігментному епітелії сітківки, у людини непостійна.
Препарат може викликати алергічну реакцію. Найчастіше вона проявляється у формі кон`юнктивіту, дерматокон`юнктівіта, блефарити. Процес завжди двосторонній, затяжний, хронічний. Пацієнти скаржаться на свербіж, різь, печіння в очах. Шкіра вік - суха, гіперемована, інфільтрована, папульозні і екзематозне ураження рідкісні. Поступово наростають гіперемія і інфільтрація кон`юнктиви повік, з`являється гіпертрофія фолікулів кон`юнктиви. Алергічний дерматокон`юнктівіт діагностують по його безсумнівною зв`язку з повторним впливом аміназину.
Інші алифатические похідні фенотіазину - пропазин, левомепромазин (тизерцин, нозінан), алимемазин (терален) викликають екстрапірамідні розлади, в тому числі окулогірні кризи, рідше, ніж аміназин. При підвищений внутрішньоочний тиск все препарати чинять гіпотензивну дію різної вираженості.
Є поодинокі повідомлення про пігментні відкладеннях в рогівці і кришталику при прийомі великих доз левомепромазина, а також про посилення під впливом препарату вже наявної аміназіновой пігментації заломлюючих середовищ ока [Barsa J. A. et al., 1965 Kassman Т., Wetterberg L., 1967]. Однак, як правило, пігментація очей при лікуванні пропазин, Левомепромазин і алімемазін не розвивається, і їх рекомендують для заміни аміназину при перших ознаках шкірно-очного синдрому. Deodati і співавт. (1973) повідомляють про важкому двосторонньому ураженні сітківки у хворого, який брав протягом 15 років щодня 25-50 мг тизерцина. Клінічна картина складалася в різкому зниженні гостроти зору, центральної скотомі в поле зору, порушення сприйняття червоного і зеленого кольору, пігментації очного дна. Скасування препарату привела до деякого підвищення зорових функцій, але протягом 2 років спостереження зберігалися дісхроматопсія і пігментація очного дна. Дане повідомлення залишається єдиним в літературі.

Левомепромазин, як і аміназин, підвищує пороги зорового сприйняття [Бажин Е.Ф., Меерсон Я. А., 1972].