Побічні ефекти при застосуванні антидепресантів - психотропна терапія і орган зору
глава 6
ОФТАЛЬМОЛОГІЧНІ Побічна дія ПРИ ЗАСТОСУВАННІ АНТИДЕПРЕСАНТІВ
До антидепресантів відносять психотропні препарати, що володіють тимолептическим або антидепресивний дією. Вони позитивно впливають на афективну сферу хворого, підвищують настрій і покращують загальний психічний стан. Антидепресанти застосовуються для лікування депресій різної етіології, а також ряду нейровегетативних і психосоматичних захворювань. За хімічною будовою і фармакологічними властивостями препарати різнорідні, їх ділять на кілька груп. Ми зупинимося на побічну дію на орган зору антидепресантів 3 основних груп: трициклічних, інгібіторів МАО і четирехцікліческіе.
трициклічніантидепресанти
Найбільш широко застосовуються препарати цієї групи - имизин (мелипрамин, іміпрамін, Тофраніл), амітриптилін (триптизол), азафен, фторацізін, герфонал (сюрмонтіл). Родоначальник трициклічнихантидепресантів - имизин, молекула якого має трициклічну структуру, інші препарати цієї групи - його похідні. Всі лікарські засоби, крім азафена, мають значну холіноблокуючу активністю, яка найбільш виражена у амитриптилина. Це визначає поширеність і характер побічної дії раннього періоду терапії трициклічнимиантидепресантами: вони викликають сухість слизових оболонок, порушення серцевого ритму, затримку сечовипускання. Побічна дія на орган зору включає гіпосекреція сльози, мідріаз, парез акомодації, коливання офтальмотонуса і тонусу внутрішньоочних судин [Гольдовський І. Л., 1970 Hermans G., 1972- Floru L., 1976- Saraux H. et al., 1976] .
Гіпосекреція сльози при лікуванні трициклічними антидепресантами зустрічається значно частіше і виражена сильніше, ніж при застосуванні інших психотропних препаратів. Ми спостерігаємо це побічна дія антидепресантів переважно в осіб похилого віку, так як воно нашаровується на вікову фізіологічну гіпосекреція сльози. Хворі скаржаться на різь в очах, відчуття стороннього тіла, «піску» під повіками, сухості очей. Клінічна картина схожа з картиною хронічного кон`юнктивіту, що нерідко веде до помилкового призначенням місцевої протизапальної терапії, яка викликає погіршення стану очей.
У диференціальної діагностики допомагають дослідження мікрофлори кон`юнктиви і секреції слізних залоз (тестом Ширмера). Відсутність мікроорганізмів в посіві з кон`юнктиви і знижена секреція сльози підтверджують діагноз «сухого кон`юнктивіту». Ускладнення цього побічного ефекту трициклічнихантидепресантів - сухий кератокон`юнктивіт. Поразка рогівки може мати різну картину - точкове, нитчасті, виразкові. Зазвичай відчуття сухості кон`юнктиви проходить без лікування через 1-2 тижні після початку застосування антидепресантів, при кератиті необхідна симптоматична терапія.
Мідріаз - майже постійне побічна дія раннього періоду терапії трициклічнимиантидепресантами у осіб молодого і середнього віку. У літніх людей мідріаз зазвичай не розвивається через значну ригідності зіниці. Механізм розширення зіниці - ослаблення сфінктера внаслідок периферичного антихолинергического впливу препаратів. Хворі можуть відчувати неприємні відчуття через велику кількість потрапляє на сітківку світла, скаржаться на «засліплення» в сонячний день.
У зв`язку з розширюється в останні роки интраокулярной корекцією афакии виникла нова проблема: можливість застосування трициклічнихантидепресантів у осіб з артифакією (штучний кришталик в афакічних оці). Відомо, що багато моделей внутрішньоочних лінз фіксуються до райдужці, і при значному розширенні зіниці існує небезпека зсуву штучного кришталика. Ми спостерігали пацієнтку 55 років, оперовану рік тому з приводу катаракти обох очей з імплантацією переднекамерной штучних кришталиків, фіксованих за зіничний край райдужки. У зв`язку з депресією хвора за призначенням психіатра почала приймати амітриптилін. Через тиждень на правому оці стався вивих штучного кришталика в передню камеру (зіницю розширився до 4,5 мм). В очній клініці проведена репозиція інтраокулярної лінзи, але при повторному застосуванні амітриптиліну ускладнення повторилося. Станом хворий прийом трициклічнихантидепресантів був вкрай необхідний. Міотічеськая терапія ефекту не дала. Ми рекомендували видалення штучних кришталиків та контактну або очкову корекцію афакии. Під нашим спостереженням перебувало ще 6 пацієнтів з артифакією після екстракції старечої катаракти, які потребували лікування трициклічнимиантидепресантами. Ці хворі були старше 60 років, ширина зіниць не перевищувала 2,5 мм. Імплантація штучного кришталика проведена ним у зв`язку з екстракцією катаракти на одному оці і досить високою гостротою зору другого глаза- інтраокулярних лінз фіксовані до райдужці. Ми дозволили почати лікування з дуже низьких доз препаратів, щодня перевіряли стан зіниці і положення штучного кришталика за допомогою щілинної лампи. У 2 випадках подальше збільшення дози препарату було заборонено, коли розширення зіниці створило загрозу реклинацию лінзи- у 4 хворих зовсім не відзначалося мидриаза завдяки значній ригідності зіниці і невисоким дозам амитриптилина. У всіх випадках курс антидепресивний терапії проведено без ускладнень з боку очей.
Мідріаз завжди поєднується з парезом акомодації. Клінічна картина лікарського парезу акомодації: хворі скаржаться на зниження зору поблизу, іноді і в далечінь, туман, пелену перед очима, неможливість читати, двоїння. Гострота зору вдалину нормальна або дещо знижена, і коригується невеликими позитивними стеклами, поблизу - постійно знижена, коригується позитивними лінзами, але сильнішими, ніж для зору вдалину. Обсяг абсолютної, і відносної акомодації знижений в порівнянні з віковою нормою.
За даними A. Nouri, J. F. Cuendet (1971), парез акомодації під впливом трициклічнихантидепресантів розвивається у 75% хворих різного віку. Автори не відзначають зв`язку парезу акомодації з рефракцією очей і віком пацієнтів, але ми простежуємо її досить чітко. Ця побічна дія трициклічнихантидепресантів є особливо актуальним і рано з`являється при гіперметропії, рідше і менш помітно - при емметропіі і зовсім рідко - при міопії. Особи з змметропіческой рефракцією найбільш чутливі до ослаблення акомодації в 40-45 років, з гіперметропіческой - в 35-40 років. У цей період життя антихолінергічну дію препаратів виявляє ще приховану гіперметропії або початкову стадію пресбиопии, з якої пацієнт до цього справлявся і обходився без очкової корекції. У осіб молодого і середнього віку парез акомодації зникає через 2-3 тижнів після початку терапії антидепресантами, яка виявила прихована гиперметропия і пресбіопія залишаються і після припинення лікування.
Механізм лікарського парезу акомодації, обумовленого антихолинергическим периферичною дією препарату на циліарного м`яз, включає зменшення заломлюючої сили кришталика із зсувом спокою акомодації і області акомодації вдалину і ослаблення або втрату акомодації внаслідок звуження її ширини [Trier Н. G., 1977].
Трициклічніантидепресанти вважають протипоказані при глаукомі через небезпеку підвищення внутрішньоочного тиску внаслідок їх антихолинергических властивостей. W. Н. Reid, P. Blouin (1976) визначають 3 шляхи, якими холинолитические лікарські речовини загального дії теоретично можуть підвищити офтальмотонус: блокада кута передньої камери коренем райдужки при мідріазе- розвиток зрачкового блоку внаслідок зсуву вперед ірідохрусталіковой діафрагми- зменшення натягу трабекулярной тканини в внаслідок зниження тонусу циліарного м`яза при циклоплегії, що може посилити опір відтоку водянистої вологи. Практично при провокації глаукоми медикаментами з антихолінергічними властивостями включається перший механізм. Однак він, як і другий, можливий тільки в очах з досить вузьким кутом передньої камери, т. Е. При анатомічному нахилі до розвитку глаукоми.
За класифікацією А. П. Нестерова (1982), в даному випадку мається закритокутова глаукома з функціональним зрачковим блоком. Вузький кут передньої камери зустрічається у 4% людей [Grant W. М., 1972], що визначає і відносну рідкість глаукоми в порівнянні з відкритокутовою. W. Н. Reid і співавт. (1976) розрахували, що ризик провокації глаукоми в невідібрані популяції при загальному застосуванні атропіну становить всього 0,25%. При лікуванні трициклічними антидепресантами, як і іншими лікарськими препаратами зі значно нижчою, ніж у атропіну, антихолінергічну активність, небезпека спровокувати глаукому вкрай незначна.
Не дивно, що повідомлення про гостру глаукомі, що розвилася на тлі лікування трициклічнимиантидепресантами, поодинокі, не дивлячись на широке застосування цих препаратів у всьому світі. У літературі ми виявили опис тільки 5 випадків [Faggioni R., Rosselet Е., 1967- Riise D., 1969- Nouri A., Cuendet J. F., 1971- Bieganowski L., Czerwinski М., 1980]. У всіх хворих виник гострий напад глаукоми, і захворювання з повною підставою можна віднести до закритокутовій формі навіть без гоніоскопіческіх даних. За багаторічну роботу ми спостерігали 23 випадки розвитку або декомпенсації глаукоми під впливом трициклічнихантидепресантів: 11 хворим лікування було призначено до офтальмологічного огляду, 12 пацієнтів перенесли гострий напад глаукоми в минулому (при лікуванні амітриптиліном або мелипрамином в інших психіатричних стаціонарах або амбулаторно). Консервативно нормалізація внутрішньоочного тиску була досягнута у 15 осіб, 8 хворим вироблено хірургічне втручання, в тому числі двом на обох очах. Як приклад наведемо короткі клінічні відомості про одне пацієнта.
Хворий А., 64 років, госпіталізований в психіатричний стаціонар вперше з діагнозом «церебральний склероз, депресивний стан». При надходженні призначений амітриптилін по 75 мг / сут. Оглянутий офтальмологом через тиждень. На правому оці діагностована термінальна глаукома після перенесеного рік тому гострого нападу, на лівому - клінічна картина гострого нападу початковій закрито-вугільної глаукоми, внутрішньоочний тиск підвищений до 38 мм рт. ст. Амітриптилін замінений антидепресантом іншої групи (нуредалом). призначена гіпотензивна терапія. Консервативними заходами вдалося знизити офтальмотонус до 23 мм рт. ст., зорові функції збереглися.
Ми досліджували вплив амитриптилина на офтальмотонус здорових очей з емметропіческой рефракцією у 50 пацієнтів у віці 45-70 років. Тонометрія проводилася до і через 1-2 години після прийому 50 мг препарату. Офтальмотонус в середньому склав 23 ± 1,1 мм рт. ст., під дією амитриптилина він не змінився. Внутрішньоочний тиск більш ніж у 1000 хворих похилого віку, які приймають трициклічні антидепресанти протягом декількох місяців, також було нормальним.
Аналогічні дані отримані багатьма авторами, обстежили великі контингенти осіб похилого віку, які приймають триптизол або имизин [Simone S., Apponi G., 1964- Andree G. et al., 1976- Reid W. H., Rakes S., 1983].
При відкритокутовій глаукомі блок дренажної системи локалізується за межами кута передньої камери, мідріаз не супроводжується блокадою шляхів відтоку і не впливає на перебіг захворювання. Підвищення внутрішньоочного тиску під впливом холинолитических препаратів може статися тільки в результаті зміни тонусу циліарного м`яза [Нестеров А. П., 1984- Reid W. Н., Blouin P., 1976]. Встановлено, що холинолитические лікарські речовини при місцевому застосуванні викликають в Уз випадків глаукоми (при особливо великому опорі відтоку водянистої вологи) підвищення офтальмотонуса більш ніж на 5 мм рт. ст. Теоретично у цих осіб внутрішньоочний тиск може підвищитися і при загальному застосуванні високих доз холінолітиків, практично такі випадки не, описані [Lazenby С. et al., 1970 Grant W. М., 1972]. Навпаки, численні тривалі спостереження підтверджують безпеку застосування трициклічнихантидепресантів при відкритокутовій глаукомі [Thiel R., 1952- Peczon JD, Graht W. М., 1964- Spaeth GL, 1969- Taucherbeck H., 1969- Leydhecker W. et al., 1974 - Andree G. et al., 1976- Bohacek N. et al., 1977]. У частини хворих відкритокутовою глаукомою при глибокій передній камері антидепресанти не тільки не підвищують внутрішньоочний тиск, але викликають чітке його зниження шляхом центрально обумовленого зменшення продукції водянистої вологи [Simone S., Apponi G., 1969- Koetting GF, 1970 Floru L., 1976 ].
Ми провели тонометри у групи хворих відкритокутовою глаукомою з нормалізованим і помірно підвищеним офтальмотонусом (11 очей). Вимірювання проводилося до і після прийому 50-100 мг амітриптиліну або мелипрамина. Середній рівень внутрішньоочного тиску до прийому препаратів - 26,3 + 1,3 мм рт. ст., через годину після прийому - 21,9 ± 2,04 мм рт. ст., через 2 год - 23,7 ± ± 0,87 мм рт. ст. Таким чином, відмічено деяке гіпотензивний ефект, статистично недостовірний (рgt; 0,05). Дані літератури і власні спостереження спонукали нас дозволити застосування трициклічних антидепресантів і інших препаратів антихолінергічної дії (насамперед коректорів) пацієнтам з відкритокутовою глаукомою при нормалізованому внутрішньоочний тиск.
Під нашим спостереженням 95 хворих відкритокутовою глаукомою (I-III стадія) при нормалізованому офтальмотонусе отримували амітриптилін або мелипрамин в дозі до 200 мг / `добу протягом різного терміну (до 12 років з перервами). У жодному разі в період терапії антидепресантами не відзначалося підвищення внутрішньоочного тиску і зниження зорових функцій. Окремі нерізкі коливання офтальмотонуса вдавалося нормалізувати без зміни психотропної терапії. Середні показники гідродинаміки очей хворих з відкритокутовою глаукомою на фоні прийому антидепресантів: Pt = 23,0 ±, ± 0,49 мм рт. ст., Ро = 18,2 ±, 0,8 мм рт. ст., З = 0,28 ± ± 0,08 мм3 / (хв-мм рт. ст.), F = 2,29 ± 0,23 мм3 / хв [Гольдовський І. Л., 1974, 1979].
Таким чином, трициклічні антидепресанти можуть збільшувати внутрішньоочний тиск тільки в очах з локальним анатомічним нахилом - вузьким кутом передньої камери. На офтальмотонус більшості очей, в тому числі і очей з відкритокутовою глаукомою, вони не впливають або навіть кілька його знижують.
У групі трициклічнихантидепресантів відсутністю холинолитической активності виділяється препарат азафен. Він не викликає мидриаза і ціклоплегіі- не впливає на внутрішньоочний тиск і при вузькому вугіллі передньої камери, тому може застосовуватися в осіб з глаукому.
Антидепресанти трициклічного ряду мають виражену вегетотропние дію на серцево-судинну систему, в тому числі, природно, на кровообіг ока, зорового нерва і центрального відділу зорового шляху. A. Soulairac і співавт. (1965) повідомляють про випадки повної або часткової сліпоти, що виникає при лікуванні амітриптиліном, при цьому на очному дні знаходили великі геморагії. Автори обстежили групу хворих різного віку, які отримували протягом 2 міс по 150 мг амітриптиліну щодня. Вони відзначили у всіх пацієнтів розширення артерій сітківки, підвищення тиску в очній артерії, гіперемію дисків зорових нервів, що пов`язують з активацією мозкового кровотоку при лікуванні амітриптиліном. У осіб, які не страждають на серцево-судинними захворюваннями, калібр ретінальних артерій і тиск в очній артерії нормалізувалися через 1-1,5 міс після припинення лікування. У хворих на атеросклероз зміни були стійкими і відрізнялися нерівномірним розширенням судин, а у частини пацієнтів появою ретінальних геморагій. В експериментальному дослідженні автори отримали аналогічні результати: у кроликів е атеросклерозом на відміну від здорових тварин виявлено нерівномірне розширення ретінальних артерій і крововиливи в сітківку.
Протягом 20 років ми обстежили перед початком лікування трициклічнимиантидепресантами і спостерігали в динаміці в процесі лікування понад 1000 хворих, які отримували трициклічніантидепресанти в терапевтичних дозах з перервами при ремісії. Ми не відзначили порушення кровообігу в судинах сітківки, розвитку крововиливів на тлі лікування трициклічнимиантидепресантами. Що були судинна патологія органу зору не посилилася ні в одному випадку.
У 2 хворих під впливом трициклічнихантидепресантів розвинулося минуще порушення кровообігу в судинах центрального відділу зорового шляху. З огляду на рідкості клінічної симптоматики і відсутність подібних описів в літературі вважаємо за можливе коротко представити ці випадки.
Вільна В., 39 років, протягом 6 років неодноразово госпіталізувалася в психіатричну лікарню з приводу депресивного стану (циркулярна депресія). Страждає нападоподібними вегетативними кризами, що проявляються серцебиттям, тремтінням, підвищеним потовиділенням, слабкістю. Виражені шкірні вазомоторні реакції, стійкий розлитої дермографізм. Діагноз терапевта і невропатолога: вегето-судинна дистонія зі схильністю до гіпотонії. АТ коливається від 120/80 до 105/65 мм рт. ст. Раніше отримувала різні антидепресанти і транквілізатори.
Неодноразово обстежилася офтальмологом: гострота зору дорівнює 1,0 межі поля зору нормальні, кілька повнокровні вени сітківки (прояв вегетосудинної дистонії).
Хворий призначений сюрмонтіл (аналог амитриптилина) в наростаючих дозах. Через місяць після початку терапії, при прийомі 75 мг / сут хвора відзначила раптове і різке зниження зору,
При обстеженні: гострота зору обох очей дорівнює 0,2, корекції не піддається, скіаскопічні - емметропіческім рефракція. При периметрії виявлено двостороння нижня геміанопсія, білатеральні центральні скотоми і бітемпоральное звуження збережених верхніх сегментів поля зору (рис. 13, а). Очне дно без патологічних змін. Сюрмонтіл скасований, призначені судинорозширювальні препарати, вітаміни. Через тиждень зорові функції повністю відновилися (рис. 13,6).
Хвора С., 48 років, поступила в психіатричну лікарню вперше з приводу депресії, що виникла на тлі судинного захворювання головного мозку. Протягом декількох років страждає на гіпертонічну хворобу з різкими коливаннями артеріального тиску. Призначено триптизол в наростаючих дозах.
Мал. 13. Поле зору хворий В. після прийому сюрмонтіл по 75 мг / добу протягом місяця (а) і через тиждень після його відміни (б).
Дані офтальмологічного обстеження: гострота зору обох очей дорівнює 0,3 з корекцією миопического стеклами 1 дптр -1,0. Межі поля зору нормальні, на очному дні легка гіпертонічна ангіопатія сітківки. На 4-му місяці лікування тріптізол (доза 150 мг / добу) раптово наступило різке зниження зору, хвора не може самостійно ходити, натикається на предмети.
При обстеженні: гострота зору з корекцією дорівнює 0,7 поле зору концентрично звужене до 5 ° по всіх меридіанах на білий колір і до точки фіксації - на кольору (трубчасте поле зору). Змін на очному дні не виявлено. Скасування препарату, судинорозширювальну і вітамінотерапія привели до повного відновлення зорових функцій протягом 10 днів.
Обидві хворі відрізнялися вираженою лабільністю судинної системи. Під впливом трициклічнихантидепресантів, що змінюють судинний тонус, розвинувся спазм судин візуально-нервового шляху на різних рівнях, що і зумовило специфічні зміни поля зору [Гольдовський І. Л., 1970].
З побічних ефектів раннього періоду лікування трициклічнимиантидепресантами описаний одиничний випадок різкого розширення очних щілин з картиною помилкового екзофтальму у 57-річного хворого, який одержував амітриптилін. Через 2 дні після відміни препарату ширина очних щілин нормалізувалася На думку автора, ускладнення розвинулося як прояв катехоламінергіческіх дії амітриптиліну [Goode D. J., 1977].
Побічної дії трициклічнихантидепресантів в пізньому періоді лікування на орган зору не відзначається. В експерименті отриманий ліпідоз тканин ока у щурів як прояв загального ліпідозу при тривалому введенні тваринам високих доз препаратів. В оці процес був найбільш виражений в кришталикових волокнах і в клітинах пігментного епітелію. Біомікроскопіческі визначалися дифузні субкапсулярні помутніння і ущільнення швів кришталика. Морфологічно виявлені множинні пластинчасті включення в цитоплазмі клітин епітелію і кори кришталика і пігментного епітелію сітківки. На ультраструктурному рівні встановлено, що включення мають кристалічну будову і містять неперетравлені фосфоліпіди, джерелом яких автори вважають фагоцитовані диски зовнішніх сегментів колб і паличок. Розвиток ліпідозу пояснюється здатністю трициклічнихантидепресантів утворювати складні комплекси з фосфоліпідами [Ltillmann-Rauch R., 1976, 1981- Drenckhahn D., Lullmann-Rauch R., 1977]. F. Sollner, R. Jahnke (1977) в експериментальному електрофізіологічне дослідження відзначили такий же вплив на ЕРГ Тофраніл, як і ряду нейролептиків і транквілізаторів. R. Sachsenweger (1975) вказує на можливість розвитку токсичної амбліопії під дією іміпраміну.
Найбагатший клінічний досвід застосування трициклічних антидепресантів, накопичений у всьому світі, свідчить про відсутність змін сітківки та зорового нерва у хворих навіть при тривалому застосуванні високих доз препаратів.
Имипрамин володіє антигістамінними властивостями і успішно використовується для лікування алергічних захворювань шкіри. J. Sugar і співавт. (1984) застосували 0,05% розчин препарату у вигляді крапель 26 хворим на алергічний кон`юнктивіт, викликаним пилком полину. Відзначено чіткий лікувальний ефект.
