Побічні офтальмологічні ефекти піперидинового похіднихфенотіазину - психотропна терапія і орган зору
Піперидинового похідні фенотіазину. Препарати цієї групи тиоридазин (сонапакс, Меллер) і неулептил мають піперидинового кільце в бічному ланцюзі ядра молекули.
Вегетотропние властивості у нейролептиків піперидинового ряду виражені слабо. У ранньому періоді терапії можуть спостерігатися транзиторне розлад акомодації і легкий мідріаз. Однак більшість пацієнтів скарг на зір не пред`являють. Внутрішньоочний тиск препарати не змінюють.
При тривалому застосуванні високих доз Меллер може розвинутися пігментація шкіри обличчя, в тому числі вік, преломляющие середовища очей під дією Меллер не пігментуються.
Фенотіазинові нейролептики піперидинового ряду придбали сумну популярність у офтальмологів своєї специфічної токсичністю для сітківки.
Токсична Фенотіазинові ретинопатія
У 1956 р в 2 психіатричних лікарнях США проходив клінічне випробування препарат піперіділхлорофенотіазін (NP-207), який має атом хлору в Фенотіазинові ядрі молекули і піперидинового кільце в бічному ланцюзі. У 52 з 96 хворих, які отримували цей нейролептик в дозі 800 мг / добу і більше, розвинулася важка токсична ретинопатія. Клінічна картина захворювання нагадувала класичну пігментну дегенерацію сітківки 1. На 1-10-му тижні прийому препарату раптово знижувалося центральний зір, звужувалося, поле зору, розвивалася нічна сліпота, на очному дні з`являлася різка патологічна пігментація. Тільки в декількох випадках, при відміні препарату на самій початковій стадії процесу зорові функції відновилися, у більшості пацієнтів захворювання було незворотнім і прогресувало навіть після припинення терапії, а у 8 осіб призвело до повної сліпоти. Електроретинографія показала, що вражені первинні світло- і цветочувствітельность елементи сітківки - колбочки і палички [Goar Е. L., Fletcher М. С., 1957- Rintelen F. G. et al&bdquo- 1957- Burian H. М., Fletcher М. С., 1958]. Препарат був знятий з виробництва, і це ускладнення в даний час становить лише історичний і теоретичний інтерес.
Широко застосовується для лікування різних психічних захворювань як в стаціонарі, так і в поліклініці нейролептик цієї групи тиоридазин (Меллер, сонапакс) за хімічною будовою відрізняється від NP-207 наявністю метілтіогруппи замість атома хлору в Фенотіазинові ядрі. Тіоридазин володіє токсичністю по відношенню до фоторецепторам сітківки, але є великий розрив між терапевтичної і токсичної для очей дозою. Поразка сітківки тіоридазином описано в літературі як «Меллеріловая ретинопатія».
Меллеріловая ретинопатія
Перше повідомлення про Меллеріловая ретинопатії належить V. J. Kinross-Wright (1959). З тих пір в літературі описано близько 40 випадків такого ускладнення [Morrison S. В., 1960 Weekly RD et al., 1960 Heshe J. et al., 1961- Appelmans M. et al., 1963- Haden P., 1963- May RH et al., 1963- Scott AW, 1963- Connell М. M&bdquo- 1964- Finn R., 1964- Hagopian V. et al., 1966- Mathalone М. B. R., 1966- McClanahan W. S. et al., 1966- Bonaccorsi М. Т., 1967- Henkes H. E., 1967- Alkemade P. P. H&bdquo- 1968 Kjaer G. C. D., 1968 Leopold I. H., 1968 Posner M. F. et al., 1970 Cameron М. E. et al., 1972- Davidorf F. H., 1973- Tamai A., Holland M. G&bdquo- 1975- Meredith T. A. et al., 1978- Giannini A. J., Mahar P. J., 1981]. У жінок Меллеріловая ретинопатія відзначена вдвічі частіше, ніж у чоловіків. Деякі автори пов`язують це з меншою масою тіла жінок при однаковій максимальній дозі препарату. Клінічна картина і перебіг захворювання детально вивчені.
Процес нагадує пігментну дегенерацію сітківки, виникає через кілька тижнів або місяців після початку лікування меллерілом. Виділяють стадії суб`єктивних зорових розладів, порушення зорових функцій, офтальмоскопических змін і пізню стадію.
На першій стадії (2-9-й тиждень терапії) з`являються суб`єктивні зорові розлади двоякого роду. Одні пов`язані з порушенням сутінкового зору і адаптації в темряві. Хворі відзначають значне зниження зору, труднощі орієнтування в сутінках, а також при переході з яскраво освітленого місця в напівтемне (особливо при вході з вулиці в сонячний день в слабо освітлену кімнату). Предмети сприймаються більш темними, ніж в дійсності, або в коричневому кольорі. Друга типова скарга хворих пов`язана з першими симптомами центральної скотоми в поле зору. Пацієнти відзначають труднощі читання через випадання ділянок тексту. Ще раніше можливі розлади сприйняття синього і зеленого кольору, змішання цих кольорів, зокрема, утруднення читання синіх і зелених букв на сірому тлі. При офтальмологічному обстеженні в цей ранній період Меллеріловая ретинопатії не вдається виявити патології на очному дні, гострота і поле зору також нормальні.
Мал. 9. Типові зміни поля зору при II стадії Меллеріловая ретинопатії (а, б).
Друга стадія настає через 2-10 тижнів після появи суб`єктивних зорових розладів, причому в ряді випадків функції знижуються і у тих хворих, яким меллерил скасували при появі перших скарг.
Гострота зору варіює від рахунку пальців у особи до 0,8, частіше дорівнює 0,4-0,6. Найбільш типові зміни поля зору-билатеральная центральна або білатерально кільцеподібна скотома, локалізована по всіх меридіанах між 3 і 15 ° (рис. 9, а, б). Рідше зустрічаються периферичний концентричне звуження і верхневісочной випадання поля зору. У частини хворих відзначається розлад відчуття кольору, зниження темнової адаптації та частоти злиття мигтіння. Очне дно і на стадії порушення зорових функцій залишається нормальним.
Третя стадія Меллеріловая ретинопатії розвивається через 2-3 тижнів після зниження зорових функцій, у деяких хворих гострота зору до цього часу частково відновлюється.
Мал. 10. Очне дно при Меллеріловая ретинопатії.
Ранні офтальмоскопически видимі прояви Меллеріловая ретинопатії - ніжна діспігментаціі в макулярної області. Поступово вона грубіє, з`являються точкова «приперчений», окремі пігментні грудочки і бляшки. Варіанти офтальмоскопической картини Меллеріловая ретинопатії вкрай різноманітні: ізольована пігментація макулярної області, перімакулярная пігментація зі збереженням світлої фовеоли, періпапіллярная пігментація, дифузна рівномірна пігментація очного дна, ізольована периферична пігментація і різні їх поєднання. У 2 випадках відзначали тимчасовий набряк макулярної області, в одному - з крововиливом в сетчатку- пізніше з`являлася депигментация макулярної області з відкладенням пігменту навколо неї. Диск зорового нерва і судини залишаються нормальними.
Четверта (пізня) стадія Меллеріловая ретинопатії настає через кілька тижнів або місяців після появи пігменту на очному дні. Вона характеризується укрупненням і огрубіння пігментних відкладень, зміною їх локалізації. Ніжні зерна перетворюються в грудочки з пір`ястими краями, пізніше - в пігментні бляшки різного розміру, круглої або неправильної форми, з зоною депігментації навколо (рис. 10). На цій, стадії у частини хворих відновлюється гострота зору, дефекти поля зору зменшуються або змінюються відповідно до динаміки пігментації. Тривалі (від 6 міс до 6 років) спостереження хворих з Меллеріловая ретинопатію дозволяють судити про випадки цього ускладнення.
У половини хворих зорові функції відновлюються через півроку - рік, в іншої - не відзначено динаміки в терміни до 6 років, незважаючи на інтенсивне лікування вітамінами і кортикостероїдами. Результатом Меллеріловая ретинопатії служать характерні зміни очного дна - великі області атрофії пігментного епітелію сітківки і хоріокапіллярного шару хориоидеи. Тільки один випадок ретинопатії на пізній стадії ускладнився двосторонньої атрофією зорових нервів.
Питання про токсичних дозах Меллер для сітківки залишається найважливішим. Більшість випадків ускладнень спостерігалися при лікуванні високими дозами препарату (від 1100 до 4000 мг / добу) протягом 1-2 міс. На симпозіумі Нью-Йоркського університету (1966), присвяченому побічної дії фенотіазинів на орган зору, була визнана токсичною для очей добова доза Меллер в 1600 мг, рекомендовані терапевтичні дози не вище 800 мг / добу (Prolonged Pharmacotherapy and the Eye, 1968). Однак надалі в ряді випадків Меллеріловая ретинопатія розвинулася при застосуванні значно нижчих доз препарату (600-700 мг / добу протягом декількох місяців або років). Більшість авторів в останні роки вважають максимально допустимої з точки зору безпеки для очей щоденну дозу Меллер 600 мг [Grant W. М., 1972- Раге С. М. В., 1976].
Дані лабораторних досліджень.
У 3 хворих на стадії генералізованої пігментації очного дна проведена флюоресцентная ангіографія. Виявлено багато додаткових пігментних вогнищ, офтальмоскопически невидимих. Хориоидального кровотік не виявлявся в артеріальній і особливо в артериовенозной фазі в ділянках дефекту пігментного епітелію, вказуючи на відсутність хоріокапіллярного шару.
Результати електрофізіологічних досліджень очей при Меллеріловая ретинопатії різноманітні, відображаючи різну ступінь ураження сітківки і стадію процесу.
При порушенні зорових функцій ЕРМ частіше нормальна або субнормального. На стадії офтальмоскопических змін отримували як нормальний, так і знижений електричний відповідь сітківки, домінування колбочкового компонента або різке порушення фотопіческой і скотопіческое ЕРМ. Пізня стадія Меллеріловая ретинопатії характеризувалася у одних хворих підвищенням амплітуди хвиль ЕРМ, у інших - різким зниженням, як це властиво спадковим дегенерації сітківки. При низькій гостроті зору і нормальної Е Г патологія макулярної області сітківки виявлялася за допомогою локального методу електрофізіологічного дослідження - макулярної ЕРМ [Davidorf F. Н&bdquo- 1973- Нага Т. et al&bdquo- 1975- Tamai A., Holland М. G&bdquo- 1975].
В експериментальному дослідженні Т. А. Іванина і співавт. (1983) відзначили зниження амплітуди Е Г у щурів через 5-8 міс від початку введення їм тиоридазина. Найбільш чутливою до препарату виявилася хвиля b.
На висхідній гілки хвилі b ЕРМ при інтенсивному світловому роздратуванні можна бачити 5-6 досить швидких коливань (O1-ПРО6), названих «осциляторний потенціалами», які відображають синаптичні взаємодії у внутрішніх шарах сітківки.
S. Chotibutr і співавт. (1979) встановили зниження амплітуди компонента 02 осциляторних потенціалів при субнормальной ЕРМ у хворих, які отримують меллерил, при відсутності ознак ретинопатії. Клінічні спостереження авторів отримали підтвердження і в експерименті на мишах. Компонент1 О2 осциляторних потенціалів Е Г знижувався при дозі Меллер 3 мг / кг і більше з 7-го дня введення, до 45-му - він зникав повністю. При цьому латентний час і амплітуда інших компонентів осциляторних потенціалів (O1 і О3) і хвиль а і b ЕРМ залишалися нормальними. Гістологічне і Електронномікроскопіческое дослідження очей тварин в цей період не виявило патології ні в рецепторном шарі, ні в клітинах пігментного епітелію сітківки. Таким чином, зниження компонента 02 осциляторних потенціалів Е Г - рання ознака ураження сітківки меллерілом і може бути індикатором її функціонального зміни до порушення зорових функцій.
Дані електроокулографіі також суперечливі. При вираженій Меллеріловая ретинопатії з порушенням зорових функцій знаходили як нормальну електроокулограмми (ЕОГ), так і патологічну, що свідчить про поразку фоторецепторів, пігментного епітелію сітківки і хориоидеи. Одні автори вважають, що в протилежність електроретінографіі електроокулографія може дати ранні вказівки на небезпеку, що загрожує ретинопатію, інші дослідники вважають, що зміни ЕОГ наступають тільки при виражених змінах метаболізму сітківки і хориоидеи [Henkes Н. Е., 1967- Tamai A., Holland М. G ., 1975].
Диференціальна діагностика
Диференціальна діагностика Меллеріловая ретинопатії на ранній, функціональної стадії повинна проводитися з істеричним розладом зору і з парезом акомодації, що виникають внаслідок циклоплегічні властивостей самого Меллер, або одночасно з ним призначаються психотропних препаратів і коректорів. При функціональному розладі зору можна виявити інші типові офтальмологічні та психопатологічні компоненти цього синдрому (перш за все характерні зміни поля зору), при парезі акомодації зорові порушення можна усунути очкової корекцією.
Пізню стадію Меллеріловая ретинопатії доводиться диференціювати з пігментного дистрофію сітківки. Для токсичного ураження сітківки меллерілом в більшості випадків характерні: початок процесу в макулярної області з подальшим поширенням до периферії, конгломерація пігменту в бляшки з зоною депігментації навколо них, а не в «кісткові тільця», нормальні судини сітківки, зв`язок появи пігментації за термінами з прийомом препарату, відсутність пігментного дистрофії в сімейному анамнезі, невідповідність офтальмоскопической картини і ступеня порушення зорових функцій [Кацнельсон Л. А. та ін., 1979- Scott W., 1963- Kjaer G. С. D., 1968 Jaeger W., 1977 ].
Патогенез Меллеріловая ретинопатії.
Місце безпосереднього впливу тиоридазина на сетчатку- еліпсоїди паличок, в них гальмується активність ферменту дегідрогенази і порушується синтез родопсину.
В. О. Kimbrough, К. J. Campbell (1981) випала нагода виміряти концентрацію Меллер в тканинах ока, енуклеірованних в зв`язку з травмою у хворого на шизофренію, який брав препарат в дозі 800-1200 мг / добу протягом 13 років, але не мав клінічних ознак ретинопатії. Встановлено великий вміст Меллер в сітківці (6 мкг / г сухої маси) і хориоидее (16 мкг / г сухої маси).
Т. А. Іванина і співавт. (1983) вперше в тривалому експерименті вивчили ультраструктурні зміни сітківки, викликані тіоридазином. Перш за все уражуються клітини пігментного епітелію: в них з`являються осміофільние включення, які мають тенденцію переміщатися по апікальним виростам в субретінальной область. Через 6 міс відзначається ушкодження фоторецепторних клітин, їх зовнішні сегменти практично відсутні.
Більшість описаних в літературі випадків Меллеріловая ретинопатії спостерігалися у пацієнтів, активно які звернулися зі скаргами на зниження зору. З профілактичною метою обстежені великі контингенти осіб, які отримують препарат. Частота Меллеріловая ретинопатії, виявленої при цілеспрямованих офтальмологічних оглядах, варіює від 3 до 14% і чітко корелює з вживаною дозою препарату і тривалістю терапії. Підсумовуючи дані ряду офтальмологів, можна відзначити відсутність клінічних симптомів ураження сітківки більш ніж у 1000 пацієнтів, яким проводилася тривала терапія тіоридазином в дозах від 100 до 600 мг / сут. При обстеженні хворих приділялася увага ранньої симптоматиці токсичної ретинопатії - розладів темнової адаптації та відчуття кольору, порушення читання [Appelbaum А., 1963- Jaeger W., 1977- Meredith Т. A. et al&bdquo- 1978].
У нашій клініці меллерил призначають зазвичай в дозі 40-150 мг / сут, максимально 400 мг / день у комбінації з іншими психотропними препаратами. Ми оглянули понад 1000 пацієнтів, які отримують препарат. У 2% хворих відзначалася різноманітна пігментація очного дна, переважно на його нижній периферії: дифузна мелкоточечная, вогнища депігментації, поодинокі пігментні бляшки. У 3 пацієнтів, які приймали меллерил по 150- 300 мг / сут, виявлено підвищення порога відчуття синього і зеленого кольорів, порушення розрізнення. Скарг на зір не було, очне дно без патології. Через тиждень після скасування Меллер пороги відчуття кольору знизилися до норми.
У однієї пацієнтки, що одержувала препарат по 5 15 мг / добу протягом 10 років без перерви (для поліпшення сну), з`явилися порушення темнової адаптації та утруднення при читанні. Офтальмоскопически виявлена пігментація макулярної області, іншої патології не виявлено. Скасування препарату привела до відновлення зорових функцій, пігментація макулярної області збереглася.
Якщо зв`язок пігментації очного дна з прийомом Меллер непереконлива, то зниження зорових функцій у 4 хворих можна впевнено пов`язати з дією препарату.
Таким чином, Меллеріловая ретинопатія є серйозне ускладнення психотропної терапії, небезпека якого посилюється можливістю прогресування процесу після відміни препарату, незважаючи на дезінтоксикаційну терапію. Однак застосовувані в клініках Радянського Союзу дози препаратів практично безпечні для очей-вкрай рідкісні випадки ускладнень, можливо, пов`язані з підвищеною індивідуальною чутливістю до препарату. Періодичний цілеспрямований офтальмологічний огляд пацієнтів, які отримують меллерил, має найважливіше значення для профілактики токсичної ретинопатії і виявлення ускладнення в ранній, оборотної стадії.
До піперидинового похідним фенотіазинових нейролептиків відноситься також неулептил (проперціазін). Соматоневрологические побічний ефект препарату незначний, на орган зору він не робить дії.
