Дія транквілізаторів на орган зору - психотропна терапія і орган зору
глава 5
ДІЯ транквілізатори НА ОРГАН ЗОРУ
Транквілізатори - група лікарських речовин, які мають заспокійливу дію на центральну нервову систему, зменшують страх, тривогу, напругу. На відміну від нейролептиків транквілізатори не дають антипсихотичної ефекту. Вони широко застосовуються в амбулаторній психіатричній практиці для лікування різних невротичних і неврозоподібних розладів, порушень сну, а також в інших областях медицини, в тому числі для премедикації при різних хірургічних втручаннях.
Ю. А. Олександрівський (1973) за хімічною структурою, фармакодинамічні і клінічним дії виділяє 7 груп транквілізаторів: У практичній медицині застосовуються переважно препарати 4 груп: похідні бензодіазепіну, пропандиола, дифенилметана, тріметоксібензоіла.
Загальна в механізмі дії всіх транквілізаторів - зниження збудливості підкіркових областей головного мозку (лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса) і гальмівний вплив на полісинаптичні спинальні рефлекси, що викликають миорелаксацию. Їх побічні ефекти різні і визначаються хімічною будовою і вегетотропние властивостями.
похідні бензодіазепіну
Препарати цієї групи мають виражену транквилизирующее дію. До них відносяться хлозепид (еленіум, либриум), сибазон (діазепам, седуксен, валіум), реланіум (феназепам), нозепам (тазепам, оксазепам), нітразепам (еуноктін, радедорм).
Транквілізатори бензодіазепінового ряду надають побічний вплив на орган зору в ранньому і пізньому періодах лікування, різне за характером і механізму дії.
Вегетотропние властивості у похідних бензодіазепіну незначні. Однак в літературі є окремі вказівки на можливість розвитку у хворих, які отримують препарати, гіпосекреції сльози і підвищення внутрішньоочного тиску.
Гіпосекреція сльози в ранньому періоді терапії бензодіазепінами встановили Н. Saraux і співавт. (1976), що обстежили за допомогою тесту Ширмера 60 пацієнтів, які отримували різні психотропні препарати. Автори зазначили, що бензодіазепіновие транквілізатори знижують продукцію сльози у 50% хворих, частіше і інтенсивно у людей старечого віку. Однак клінічної картини сухого кератокон`юнктивіту і суб`єктивних відчуттів сухості очей у цих пацієнтів на противагу хворим, які отримують антидепресанти, не відзначалося. У повсякденній практиці при офтальмологічному обстеженні сотень хворих, які отримують транквілізатори - похідні бензодіазепіну, ми не спостерігали клінічних симптомів, пов`язаних з гіпофункцією слізних залоз. Відсутність впливу діазепаму на функцію слізної залози відзначають також М. М. Whitare, P. P. Ellis (1984).
У ряді підручників, довідників і монографій по психофармакологии вказується, що бензодіазепіновие транквілізатори, особливо діазепам, можуть викликати і підвищення внутрішньоочного тиску, і в зв`язку з цим протипоказані при глаукомі [Авруцкий Г. Я. та ін., 1975- Панаітеску Г., Попеску Е ., 1976]. Механізм можливого підвищення офтальмотонуса під впливом діазепаму Г. Панаітеску, Е. Попеску пояснюють наступним чином. Розширення судин райдужної оболонки і підвищення проникності їх стінки посилюють продукцію водянистої вологи, а скорочення м`язів райдужної оболонки веде до здавлення венозного синуса склери (шлеммова каналу) і утруднення відтоку рідини. Тим часом в літературі описаний тільки один випадок розвитку глаукоми у 54-річного хворого, який одержував діазепам протягом 3 років. Діагностована глаукома, розвинена на одному оці, термінальна - на іншому, внутрішньоочний тиск становив 44 і 64 мм рт. ст. відповідно на правому і лівому оці [Hyams S. W., Keroub С., 1977]. Каузальний зв`язок розвитку глаукоми з терапією диазепамом була в даному випадку безсумнівна, а патофізіологічний механізм можна представити таким чином: вузький кут передньої камери є анатомічне нахил до розвитку глаукоми, навіть незначного антихолінергічного дії діазепаму виявилося досить для закриття кута коренем райдужки при легкому розширенні зіниці і блокування шляхів відтоку водянистої вологи.
Із значної кількості досліджень внутрішньоочного тиску у осіб, які отримують бензодіазепіновие транквілізатори, тільки в одній роботі відзначено підвищення офтальмотонуса на 35,3% в порівнянні з контрольною групою при включенні в премедикацію перед хірургічним втручанням седуксену і дегідробензоперідола [Безпальчій А. Н. та ін., 1982]. Більшість клінічних спостережень свідчить про відсутність впливу діазепаму на внутрішньоочний тиск здорових очей і при відкритокутовій глаукомі та навіть про його гіпотензивну дії [Цок Р. М., Кіндрат О. В., 1983 Robertson GS, Gibson PF, 1968 Toppel L., Brederlow М. E., 1968 Taucherbeck H., 1969- Soulairac A. et al., 1972- Alzheimer D., 1973- Kastner W&bdquo- 1974- Weller K., Bohme H. R., 1983].
Діазепам успішно застосовується при хірургічному лікуванні глаукоми і катаракти. Його седативну і релаксуючу дію забезпечує спокійний стан хворих під час операції і в післяопераційному періоді і покращує кровообіг [Краснов М. М., 1980 Algan В. et al., 1969- Brodovski R., 1969- Hofmann RF, Weiler HH, 1983 ].
P. М. Цок, О. В. Кіндрат (1983) включили транквілізатори бензодіазепінового ряду (тазепам, діазепам і феназепам) по 10 мг на ніч в комплекс медикаментозного лікування 104 хворих відкритокутовій і глаукому різній стадії і з різним станом офтальмотонуса. Автори відзначили гіпотензивний ефект бензодіазепінів, обумовлене посиленням відтоку водянистої вологи, у більшої частини пацієнтів. Кілька підвищилися зорові функції, при відкритокутовій глаукомі у більшою мірою, ніж при закритокутовій. Автори розцінюють позитивний вплив бензодіазепінових транквілізаторів при первинній глаукомі як результат їх дії на підкіркові гіпоталамо-лимбические структури головного мозку. В експериментальних роботах одного з авторів [Кіндрат О. В., 1979] на кроликах з імплантованими в базомедіальное ядро мигдалини і дорсальний гіпокамп електродами встановлено, що електростимуляція цих гіпоталамо-лимбических структур головного мозку викликає підвищення внутрішньоочного тиску на 18-23%.
Бензодіазепінові транквілізатори, як відомо, вибірково діють на цю область, знижуючи її збудливість і викликаючи гальмування зв`язків між лімбічної системою і корою головного мозку. К. A. Erickson-Lamy і співавт. (1984) в дослідженні на мавпах отримали чіткий гіпотензивний ефект від застосування діазепаму, але не виявили зміни припливу водянистої вологи в око (флюорометричні за допомогою щілинної лампи). Автори припускають, що діазепам знижує внутрішньоочний тиск шляхом розслаблення зовнішніх очних м`язів.
Протягом багатьох років ми обстежили хворих, які отримували бензодіазепіновие транквілізатори, і не спостерігали жодного випадку розвитку глаукоми під впливом цих препаратів. У зв`язку з суперечливих даних літератури про дію похідних бензодіазепіну на внутрішньоочний тиск ми зробили кілька спеціальних досліджень.
15 пацієнтам без захворювань очей проведена тонометрия до і після прийому одноразової терапевтичної дози діазепаму або феназепаму (через 30 і 60 хв). Внутрішньоочний тиск не змінилося.
Таблиця 3. Вплив діазепаму (доза 50-60 мг, крапельне внутрішньовенне введення) на внутрішньоочний тиск і динаміку водянистої вологи здорових очей (10 хворих, 20 очей)
10 пацієнтам із здоровими очима проведена тонометрия до і після крапельного внутрішньовенного введення седуксену (20-60 мг). Офтальмотонус також залишився незмінним. Тонографія у цих же хворих показала ідентичні дані до і після внутрішньовенного краплинного введення препарату (табл. 3).
Протягом 2-3 міс 8 хворих (16 очей) з двосторонньою відкритокутовою глаукомою в різній стадії і з різним станом офтальмотонуса отримували один з бензодіазепінових транквілізаторів: еленіум по 10- 20 мг / сут, діазепам по 5-10 мг / сут, тазепам по 10 20 мг / сут. Відзначено невелике, статистично недостовірне зниження внутрішньоочного тиску.
Середній вихідний рівень офтальмотонуса - 26,67 ± 1,58 мм рт. ст., після курсу лікування - 23,1 ± 1,05 мм рт. ст. (Рgt; 0,05). Підвищення внутрішньоочного тиску не було ні в одному випадку.
Тонографіческіе показники на 16 очах з відкритокутовою глаукомою і нормалізованим офтальмотонусом на тлі терапії транквілізаторами бензодіазепінового ряду виявилися в межах: Pt = 22,8 ± 0,58 мм рт. ст.- Р0 = 18,2 ± .0,6 мм рт.ст.- С = 0,18 ± 0,05мм3 / (хв-мм рт. ст.) - F = l, 47 ± .0,18 мм3 / хв.
Аналізуючи дані літератури та власних спостережень, ми прийшли до висновку, що бензодіазепіновие транквілізатори дають деякий гіпотензивний ефект, найімовірніше, шляхом впливу на підкіркові структури головного мозку. Виразність цього ефекту або його відсутність визначається вихідним станом нервової системи, індивідуальною особливістю реакції, дозою препарату. При місцевому анатомічному нахилі - вузькому вугіллі передньої камери - на перший план може виступити периферичний антихолінергічну дію препарату, хоча і дуже слабо виражене. В цьому випадку теоретично можливий розвиток глаукоми внаслідок блокади кута передньої камери. Показово, що при широкому поширенні бензодіазепінових транквілізаторів у всьому світі описаний тільки один такий випадок. Це пов`язано з відносною рідкістю вузького кута передньої камери (по W. М. Grant, 1972, він зустрічається у 4% людей), незначною антихолінергічну активність діазепаму і його центральним гіпотензивну дію. Таким чином, ймовірність розвитку глаукоми під впливом бензодіазепінових транквілізаторів не більш, ніж в загальній популяції, де вона обумовлена будь-якими, часто невідомими провокуючими факторами.
Рекомендації S. W. Hyams, С. Keroub (1977) проводити гоніоскопію всім пацієнтам перед призначенням їм діазепаму не мають підстав, та й практично не здійсненні. Відносно застосування транквілізаторів - похідних бензодіазепіну - у хворих глаукомою ми не робимо жодних обмежень при відкритокутовій формі захворювання, при закритокутовій - вирішуємо питання індивідуально і часто дозволяємо лікування під суворим офтальмологічним контролем (детальніше можливості застосування психотропних препаратів при глаукомі наведені в главі 10) .
Похідні бензодіазепіну можуть викликати окорухових розлади. Найбільш часто розвивається ністагм. Поява ністагму у здорових людей при прийомі седуксену продемонстровано електроністагмографіческі [Bochenek Z., Makowiecka R., 1974]. Встановлено значне посилення ністагму, викликаного седуксеном, при прийомі алкоголю, що важливо мати на увазі при амбулаторному лікуванні хворих. Ністагм - результат дії ліків на вестибулярний апарат [Bishop М. Р. et al., 1968].
Бензодіазепінові транквілізатори знижують швидкість рухів очних яблук, що може супроводжуватися порушенням фузії і конвергенції з розвитком сходиться косоокості при погляді вдалину і розходиться - при фіксації погляду на близькій відстані. Встановлено, що при внутрішньовенному введенні 5-10 мг діазепаму швидкість рухів очних яблук знижується
на 25%. Місце дії препарату - супрануклеарная рухові центри [Aschoff J. С., 1968 Grant W. М., 1972- Kaufmann Н., 1977]. Відзначається також зниження швидкості саккадических рухів очей (дрібних настановних рухів, що забезпечують фіксацію погляду), при цьому є зворотна кореляція з вмістом бензодіазепінів в сироватці крові. Так як саккадических руху очних яблук вважають показником функції ретикулярної формації головного мозку, отримані дані підтверджують дію бензодіазепінів на ретикулярну формацію [Bittencourt P. R. M. et al., 1981].
М. C. Fletcher (1961) використовував либриум для лікування косоокості. Відзначено позитивний ефект при сходиться косоокості (зменшення кута косоокості у 18 з 39 хворих), при розходиться - ефекту не було.
За даними ряду авторів [Floru L., 1976- LagoutteM. F., 1977], транквілізатори бензодіазепінового ряду можуть викликати парез і спазм акомодації, причому ці розлади вважають результатом їх центральної дії.
При обстеженні хворих, які отримують транквілізатори бензодіазепінового ряду, ми не зустрічали розладів акомодації. Нашими спостереженнями відповідає дійсності та результати спеціальних робіт J. R. Brenette і співавт. (1972), R. W. Bell і співавт. (1973). У добровольців із здоровими очима після прийому бензодіазепінів всередину гострота зору, рефракція, обсяг позитивної та негативної акомодації не змінилися.
Бензодіазепінові транквілізатори впливають на швидкість проведення імпульсів в центральному відділі зорового аналізатора. Діазепам і оксазепам неодноразово використовувалися як фармакологічні агенти для вивчення нейродинаміки головного мозку, зокрема, зорового аналізатора. Препарати сповільнюють світлову реакцію, час реадаптації очі після засвіти, подовжують латентний період коркових зорових, потенціалів, знижують критичну частоту злиття мигтіння, збільшують розміри сліпої плями. У спостереженнях на здорових добровольцях встановлено, що одноразовий прийом 20 мг препарату чинить максимальний вплив на провідність зорового аналізатора через 2 ч, через 5 ч всі зазначені параметри повертаються до початкової велічіне- їх динаміка паралельна зміни концентрації бензодіазепінів в сироватці крові [Медведєв В. І. , Колбанов В. В., 1976- Barnes С. D., Moolenaar G., 1971- Wharton R., Kilgour W., 1973- Bergman H. et al., 1979].
Під впливом діазепаму знижуються рогівкові рефлекси, що пов`язують з виборчим дією препарату на середній мозок. Так, після внутрішньовенного введення діазепаму корнеальні рефлекси повністю відсутні в період від 10 хв до декількох годин [Baird Н. W., Pileggt A. J., 1968]. R. Sachsenweger (1975) вказує на можливість розвитку зорових галюцинацій під дією бензодіазепінових транквілізаторів.
Побічні ефекти в пізньому періоді лікування похідними бензодіазепіну практично відсутні. У літературі є одне клінічне спостереження про пігментації кришталика у жінки, що одержувала седуксен по 15 мг / добу щоденно протягом 4 років. Коричневі точкові гомогенні плями локалізувалися під передньою капсулою кришталика. Автор вважає, що про зв`язок пігментації з лікуванням седуксеном можна говорити тільки імовірно, так як хвора тривалий час отримувала місцево адреналін в зв`язку з глаукомою [Pau Н., 1974].
Експериментальні дані свідчать про здатність транквілізаторів бензодіазепінового ряду утворювати внутрішньоклітинні меланінсодержащіе з`єднання. П. Kuhn та співавт. (1981) вводили мишам і кішкам бензодіазепінових транквілізатор флюнітразепам. Встановлено, що під його дією в цитоплазмі гангліозних клітин сітківки утворюються меланіноподобний структури, аналогічні що утворюється під впливом антималярійного препарату хлорохина. На противагу хлорохину флюнітразепам, кумуліруя в сітківці, залишається індиферентним по відношенню до її сенсорним елементам, не надаючи токсичної дії.
F. Sollner, R. Jahnke (1977) в експериментальному дослідженні встановили зниження хвиль b і з ЕРМ під впливом мепробамат, діазепаму і Лібріум, що вказує на дію бензодіазепінових транквілізаторів на синаптичні зв`язки між рецепторними і біполярними клітинами і на пігментний епітелій сітківки очей тварин. Клінічно виражених змін сітківки препарати не викликають навіть при тривалому застосуванні як в експерименті, так і у хворих.
Транквілізатори - похідні бензодіазепіну можуть викликати алергічну реакцію. Зазвичай розвивається кон`юнктивіт, часто представляє собою єдиний прояв лікарської алергії [Whitacre M., Ellis P., 1984]. Е. G. Lutz (1975) детально описує 4 випадки алергічного кон`юнктивіту при повторному застосуванні діазепаму. Різь в очах, відчуття стороннього тіла, світлобоязнь і виражена ін`єкція кон`юнктиви повік і очного яблука з`являлися через 30 хв після прийому 5-10 мг препарату і трималися протягом 4 ч. Потім суб`єктивна і об`єктивна симптоматика поступово зменшувалася і повністю зникала через 1-Р / г на добу, що відповідало і динаміці діазепаму в сироватці крові.
Опис єдиного в літературі випадки алергічного кератиту, спричиненого Лібріум, належить В. А. Єфет (1973). Локалізація патологічних змін тільки в зоні рогівки близько головки птерігіума, рясно васкуляризованной, що привертає до гіперергічними реакцій, повна интактность другого ока, де не було птерігіума, хемоз кон`юнктиви, неефективність місцевої терапії та регрессирование процесу після скасування Лібріум безсумнівно свідчать про алергічному характер захворювання.
похідні пропандиола
До цієї групи належить родоначальник транквілізаторів мепротан (найбільш відомі синоніми - мепробамат, андаксин).
У ранньому періоді лікування мепротаном можлива диплопія, пов`язана швидше за все з релаксацією зовнішніх очних м`язів. Диплопія зникає через кілька днів.
Мепротан не робить вираженого впливу на вегетативний відділ нервової системи. Тим часом в літературі є поодинокі вказівки на симптоми холинолитического дії препарату на орган зору - сухість кон`юнктиви, парез акомодації і на небезпеку підвищення внутрішньоочного тиску [Панаітеску Г., Попеску Е., 1976- Sachsenweger R., 1975].
Ми не зустрічали змін органу зору у хворих, які отримують мепротан, М. Appelmans і співавт. (1963) також не відзначили скарг на зір і стан очей у хворих, які тривалий час приймали по 800 мг препарату в день.
Дія мепротана на внутрішньоочний тиск вивчалося неодноразово як в експерименті, так і в клініці. Однак ні в одному дослідженні не встановлено підвищення офтальмотонуса. Препарат або не змінює внутрішньоочний тиск, або дає більш-менш виражений гіпотензивний ефект [Avasthy Р., 1955 Paul S., Leopold J., 1956- Hofman H ,. 1 957]. При цьому звертає на себе увагу більш виражене зниження внутрішньоочного тиску на очах з глаукомою в порівнянні зі здоровими при одній і тій же дозі мепробамат [Ohashi К., Таne S., 1958 Appeimans М. et al., 1963]. Механізм гіпотензивної ефекту мепробамат, як і нейролептиків, полягає в придушенні продукції камерної вологи без зміни її відтоку і, мабуть, являє собою результат дії препарату на ЦНС [Leydhecker W., 1958].
У зв`язку з цим особливий інтерес представляють дані про диференційований гіпотензивний ефект препарату не тільки в залежності від вихідного рівня офтальмотонуса, але і від стану ЦНС. W. Leydhecker (1958) серед хворих з простою формою глаукоми отримав виражене зниження внутрішньоочного тиску під дією мепробамат тільки у кількох людей: ці пацієнти відрізнялися від інших тим, що знаходилися в стані емоційного стресу. Інші автори також відзначали гіпотензивну дію мепробамат тільки у «нервових» осіб і пояснювали зниження офтальмотонуса у хворих глаукомою під впливом транквілізаторів «зняттям душевного навантаження» [Vukov В., Balac М., 1961- Mathur S. Р., 1962]. У світлі сучасних наукових досягнень можна знайти пояснення цим фактам.
Як встановлено нейрофизиологическими дослідженнями, транквілізатори знижують збудливість підкіркових областей головного мозку (лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса), які, з одного боку, відповідальні за емоційні реакції, а з іншого - беруть участь в регуляції офтальмотонуса (зокрема, гіпоталамус). Взаємозв`язок між вихідним емоційним станом хворого і реакцією офтальмотонуса на транквілізатор на цьому рівні цілком можлива.
Таким чином, мепротан не впливає на внутрішньоочний тиск або викликає його зниження різної вираженості, більше на очах з глаукомою в порівнянні зі здоровими і в емоційно лабільних осіб. Механізм гіпотензії полягає в палінні продукції водянистої вологи. Випадків розвитку або декомпенсації глаукоми під впливом мепробамат ми не спостерігали, в літературі вони також не описані.
Похідні дефект метану
До цієї групи транквілізаторів належить препарат амизил (люціділ), що володіє різнобічної фармакологічну активність (він надає також антидепресивну дію). Амизил відрізняється вираженими центральними і периферійними холинолитическими властивостями. У ранньому періоді лікування амізілом нерідко зустрічаються побічні явища - сухість слизових оболонок, тахікардія, з боку очей - гіпосекреція сльози, мідріаз, і парез акомодації.
Амизил застосовується в офтальмології з діагностичною метою: закопування в око 1% розчину викликає швидкий і короткочасний мідріаз. Встановлено, що розширення зіниці супроводжується циклоплегічні ефектом, у зв`язку з чим препарат рекомендують для скіаскопічні дослідження рефракції. Порівняння циклоплегічні дії амізіл і атропіну у дітей шкільного віку показало, що воно значно слабша у амізіл. У той же час циклоплегія, викликана амізілом, має переваги перед атропіновой, так як акомодація повністю відновлюється через 18 год і діти не відволікаються від занять в школі [Фролов В. М., 1972].
Дія амізіл на внутрішньоочний тиск вивчалося при місцевому застосуванні препарату. Офтальмотонус здорових очей і очей з відкритокутовою глаукомою під впливом амізіл не змінюється [Віцінская Г. І., 1973]. Р. П. Даниленко (1972) описує 3 випадки гострого нападу глаукоми, спровокованого закапуванням 1% розчину препарату. Розвиток гострого нападу можливо в очах з вузьким кутом передньої камери. Випадків глаукоми при загальному застосуванні амізіл в літературі не описано, ми їх також не спостерігали. Побічного впливу на орган зору при тривалому лікуванні амизил не робить.
похідні тріметоксібензоіла
До цієї групи препаратів відноситься триоксазин, так званий денний транквілізатор, що не викликає міорелаксації. Наші спостереження свідчать про відсутність побічного впливу триоксазин на орган зору. У хворих, які тривалий час отримують препарат, не відзначається суб`єктивних зорових розладів, немає змін гостроти і поля зору, заломлюючих середовищ ока, очного дна і офтальмотонуса.
Характеризуючи в цілому вплив транквілізаторів на орган зору, можна відзначити відсутність грубих офтальмологічних змін при їх застосуванні (див. Додаток 2). Жоден цз транквілізаторів не володіє специфічним токсичною дією на структури ока. Таке серйозне ускладнення, як провокація глаукоми, розвивається тільки при анатомічному нахилі - вузькому вугіллі передньої камери - і зустрічається вкрай рідко. Більш-менш виражену гіпотензивну дію більшості препаратів на офтальмотонус в поєднанні з транквілізуючими властивостями благотворно впливає на перебіг глаукоми і результат офтальмохірургічних втручань, що робить цей клас психотропних препаратів цінним компонентом комплексної терапії глаукоми і підготовки до внутрішньоочним операціях.
