Побічні офтальмологічні ефекти похідних дібензодіазепіна - психотропна терапія і орган зору

З похідних дібензодіазепіна в останні роки в психіатрії знайшов широке застосування препарат клозапин (лепонекс). Він має виражену антипсихотичну активність, ефективний при психічних розладах, резистентних до дії інших нейролептиків. Суттєвою особливістю клозапина є відсутність побічної нейролептичного ефекту.
За даними фармако-експериментальних досліджень, препарат має помірну центральної і периферичної холіноблокуючу активністю, особливо в перші тижні терапії. Можливі побічні симптоми цього періоду - сухість у роті і розлад акомодації. На цій підставі глаукома включена в число протипоказань до його застосування. Однак в ряді клінічних досліджень не відзначено виражених суб`єктивних і об`єктивних симптомів, пов`язаних з холинолитическими властивостями лепонекса (симпозіум «Про методологію фармакологічного і клінічного вивчення психотропних засобів», 1974). Дані про дію препарату на орган зору в літературі були відсутні.
У зв`язку з цим ми зробили офтальмологічне обстеження відібраної групи хворих на шизофренію (14 осіб, 28 очей), які перебували на лікуванні Азапіном. Всі пацієнти - чоловіки у віці 24-36 років, без патології органу зору, з емметропіей або міопією до 2 дптр. Офтальмологічне обстеження проводилось до прийому лепонекса, через 3 години після ударної дози (1000 мг), двічі на тлі терапії в дозі 300 мг / добу (через тиждень і місяць).
Отримані дані представлені в табл. 1. Лепонекс викликає звуження зіниць, залежне від дози препарату. Так, після прийому 1000 мг лепонекса розвивається статистично достовірний миоз. При лікуванні препаратом по 300 мг / сут звуження зіниць менш виражено, а при тривалій терапії (протягом місяця) зіниці розширюються, але не досягають початкового діаметра.
Таблиця 1. Дія лепонекса на орган зору

Обсяг акомодації змінюється неоднозначно. У більшості випадків (у 10 осіб з 14) відзначене деяке, залежне від дози препарату збільшення обсягу відносної акомодації (статистично недостовірне). При цьому збільшується позитивна частина (запас) відносної акомодації. У 4 пацієнтів, навпаки, обсяг відносної акомодації і запас акомодації знизилися (статистично достовірно).
Лепонекс знижує внутрішньоочний тиск на 9-17%, ступінь гіпотензії залежить від дози препарату. Після одноразового прийому 1000 мг лепонекса зниження офтальмотонуса статистично достовірно і за тиждень без терапії не досягає вихідного рівня. Лікування препаратом по 300 мг / добу протягом тижня трохи знизило внутрішньоочний тиск, через місяць терапії офтальмотонус наблизився до вихідного, але залишився на більш низьких цифрах (рис. 11). Тонографіческіе дослідження показали, що зниження офтальмотонуса під впливом лепонекса обумовлено зниженням продукції водянистої вологи, легкість її відтоку залишається незмінною (табл. 2).
Тиск в очній артерії також знижується (більш виражено, ніж загальне артеріальний), в результаті чого кілька зменшується ретінобрахіальний індекс.

Мал. 11. Дія лепонекса на офтальмотонус здорових очей. Стрілками вказані дози препарату, що вводиться.
Офтальмологічне обстеження хворих, які отримують лепонекс більше півроку, не виявило різниці в стані зіниць, обсязі акомодації, офтальмотонусе і гідродинамічних показниках в порівнянні з контрольною групою. Суб`єктивних розладів зору, зміни зорових функцій і стану очного дна в період лікування Азапіном не відзначено.
Таблиця 2. Дія лепонекса на динаміку водянистої вологи

Таким чином, цілеспрямоване дослідження дії лепонекса на орган зору не підтвердило існуючого думки про його значною холинолитической активності в перші тижні терапії. Одноразовий прийом препарату і лікування протягом тижня викликають міоз, збільшення обсягу відносної акомодації у більшості хворих в результаті зростання її позитивної частини, зниження офтальмотонуса внаслідок зменшення продукції водянистої вологи і зниження тиску в очній артерії. Ці ефекти аналогічні впливу більшості нейролептиків на орган зору і обумовлені, по-видимому, центральним нейролептическим дією препарату. При тривалій терапії побічний вплив лепонекса нівелюється за всіма параметрами компенсаторними механізмами.
На підставі отриманих даних про дії лепонекса на внутрішньоочний тиск ми дозволили його застосування при всіх формах і стадіях глаукоми.
Під нашим спостереженням перебувало 18 хворих глаукомою, які отримували лепонекс в дозах від 25 до 400 мг / сут від 2 тижнів до б міс. Серед них було 15 осіб з відкритокутовою та 3 - на закритокутову формою захворювання I-III стадій з нормалізованим медикаментозно офтальмотонусом і стабілізованими зоровими функціями. Середній рівень внутрішньоочного тиску склав 23,8 ± 0,08 мм рт. ст. У жодного хворого не відзначено підвищення офтальмотонуса або зниження зорових функцій під впливом лепонекса, режим медикаментозної терапії глаукоми не змінювався.
Таким чином, нейролептики надають багатоаспектний побічна дія на орган зору (див. Додаток 1).
З точки зору клінічної значущості для органу зору можна виділити: позитивні, корисні побічні ефекти нейролептической терапії, небажане побічна дія, що не представляє небезпеки для зорових функцій, офтальмологічні ускладнення, що вимагають своєчасної діагностики та лікування.
До корисних відноситься гіпотензивний ефект аміназину і інших нейролептиків щодо як офтальмотонуса, так і тиску в очній артерії. Окулогірні кризи, пігментація заломлюючих середовищ, розлади акомодації, зміна діаметра зіниць, зниження хвиль ЕРМ випливають з фармакодинамічних властивостей препаратів, в більшості випадків безпечні, транзиторні, не вимагають корекції або легко їй піддаються. Специфічні властивості нейролептиків фенотіазинового ряду з піперидинового кільцем в бічному ланцюзі ядра молекули можуть привести до серйозних ускладнень з боку очей - токсичної ретинопатії. Її профілактика включає правильне і своєчасне визначення протипоказань до застосування препарату, використання безпечних доз нейролептика, періодичні огляди пацієнтів в процесі терапії з урахуванням ранньої симптоматики ураження.