Побічні офтальмологічні ефекти нормотіміков - психотропна терапія і орган зору

глава 7
ВПЛИВ нормотімікі, психостимулятори І психодизлептиками НА ОРГАН ЗОРУ

Назва нормотіміков отримали солі літію - елемента з групи лужних металів. Основні препарати цієї групи - літію карбонат, літію оксибутират, літіоніт-дюрель (літію сульфат), найширша область їх застосування в даний час - профілактика рецидивів ендогенних афективних захворювань біполярного (манії і депресії) і монополярного (депресії) типу.
Психотропну дію літію пов`язують з його впливом на транспорт натрію в нервових клітинах і зі зміною ряду хімічних процесів в головному мозку (іони літію підвищують чутливість деяких областей головного мозку до дофаміну).
Солі літію диссоциируют, попадай в кров, і літій циркулює у вигляді іона, витісняючи з з`єднань антагоністи - іон натрію, в меншій мірі - іон калію. Цей процес призводить до посиленого виділення води з організму і зміни його водно-сольового балансу.
Побічна дія солей літію (диспепсичні явища, тремор рук, м`язова слабкість, дизартрія, ускладнення літієвої терапії) -порушення функції щитовидної залози і токсичне ураження нервової системи з епілептиформними припадками (при прийомі великих доз препарату). Розвиток і зникнення побічних явищ зазвичай корелюють з вмістом літію в сироватці крові [Румянцева Г. М. та ін., 1970].
Вивчення фармакокінетики літію торкнулося і поведінки його в тканинах ока - водянистою вологи і кришталику. Експериментальні роботи показали, що іон літію проникає з сироватки крові у вологу передньої камери і далі в клітини хоріоідеї шляхом активного транспорту, а не пасивної дифузії [Langecker Н., Clerc Е., 1955 Prockop L. D., Marcus D. J., 1972]. Обмін літію між водянистою вологою і сироваткою крові йде швидше, ніж між кров`ю і спинномозковою рідиною. Вперше рівень літію у волозі передньої камери визначили К. Lehmann і співавт. (1976). Перед екстракцією катаракти 29 хворим дали одноразову дозу літію-адипината і через різні проміжки часу справили пункцію передньої камери. Іони літію з`явилися в рідкої вологи через 30 хв після прийому препарату, концентрація їх швидко підвищувалася, досягала максимуму через 4 ч, трималася протягом 4 годин, потім поступово знизилася паралельно зниженню рівня літію в сироватці крові.
В експерименті досліджено кінетику літію в кришталикових волокнах. У культурі тканини кришталика в присутності іонів літію останні активно проходять у формі складних комплексів через мембрани кришталикових волокон, витісняючи з внутрішньоклітинної рідини пропорційну кількість іонів натрію і калію [Kinsey V. Е., 1973- Kinsey V. Е., McLean IW, 1974] .
Дані про вплив літію на динаміку водянистої вологи і стан кришталиків при загальному застосуванні препаратів літію в літературі були відсутні. У зв`язку з цим ми провели динамічне офтальмологічне обстеження 115 хворих на шизофренію і маніакально-депресивним психозом, які брали літіоніт-дюрель (сульфат літію) для профілактики афективних розладів.
Вік пацієнтів від 18 до 66 років, серед них 71 жінка і 34 чоловіки. Лікування проводилося в поступово зростаючих дозах за методикою А. Б. Смулевича і співавт. (1971). Середня добова доза склала 600-1200 мг в перерахунку на вуглекислий літій, тривалість терапії - 1-3 роки. Підтримували концентрацію літію в сироватці крові на рівні 0,6-0,8 ммоль, при цьому у більшості хворих наступав необхідний терапевтичний ефект.
Змін зорових функцій, рефракції та очного дна у хворих в процесі лікування літієм не виявлено. Суб`єктивних розладів акомодації пацієнти не відзначали. Однак дослідження показало статистично достовірне зниження обсягу акомодації у осіб молодого віку (21-30 років) в порівнянні з контрольною групою (табл. 5). У осіб більш старшого віку (31-40 років) зниження обсягу акомодації було менш виражено, а у пацієнтів старше 40 років він не змінився. Зменшення обсягу акомодації у хворих молодого віку не супроводжувалося мідріазом або миозом і було, мабуть, обумовлено слабкістю циліарного м`яза в результаті безпосереднього впливу літію на м`язову тканину. У деяких хворих під дією солей літію настало і ізольоване зниження тонусу скелетних м`язів.
Таблиця 5. Обсяг акомодації в залежності від віку хворих, які отримували солі літію

Биомикроскопического дослідження кришталиків не виявило патології у 108 осіб, у 7 пацієнтів похилого віку була початкова стареча катаракта. У процесі лікування літієм прозорість кришталиків у 108 хворих, що не страждали на катаракту, не змінилася. У 3 з 7 пацієнтів з початковою старечої катарактою відзначено її швидке прогресування. Зважаючи на відсутність подібних повідомлень в літературі наведемо короткий опис всіх випадків.
Хворий К., 65 років, діагноз: маніакально-депресивний психоз. При огляді до лікування літієм: змішаний астигматизм обох очей, гострота зору з корекцією дорівнює 0,7 на правому оці та 0,9 на лівому, біомікроскопіческі визначаються поодинокі помутніння в периферичних відділах переднього і заднього Кортекс кришталиків, більш виражені на правому оці. Очне дно без патології, внутрішньоочний тиск 23 мм рт. ст. Через 2 місяці лікування літіоніт-дюрелем хворий відзначив різке зниження зору, особливо правого ока. Встановлено прогресування катаракти, більш різке на правому оці. Гострота зору знизилася до 0,01 і 0,6 відповідно, не коригується. У передньому і задньому Кортекс кришталиків виявлені множинні перисті помутніння, велика кількість водяних щілин, на правому оці також помутніло ядро. Зміст літію в сироватці крові 0,84 ммоль. Зв`язок прогресування катаракти з прийомом літію не запідозрив, і хворий продовжував приймати препарат. Через місяць на правому оці розвинувся гострий приступ вторинної глаукоми внаслідок прогресування і набухання катаракти, потрібно хірургічне втручання.

Хвора С., 63 років, діагноз: маніакально-депресивний психоз. Протягом декількох років спостерігалася офтальмологом з приводу початкової старечої катаракти, що не знижувала гостроти зору, прогресування катаракти не відзначалося. Приймає препарати літію 2 роки. У зв`язку з погіршенням психічного стану хворої була
збільшена доза літіоніт-дюреля. Через місяць з`явилися симптоми загальної інтоксикації літієм (різке порушення сну, запаморочення, тремор, диспепсичні явища) і зниження зору. При обстеженні: гострота зору правого ока дорівнює 0,6, лівого - 0,4 (місяць назад-1,0). У передньому і задньому Кортекс кришталиків з`явилися значні перисті помутніння, велика кількість водяних щілин, помірне помутніння ядра. Очне дно без особливостей. Внутрішньоочний тиск 22 мм рт. ст., тонографіческіе дані в межах норми. Інтоксикація літієм протікала без підвищення рівня літію сироватки крові (0,47 ммоль). Препарати літію скасовані.
Протягом наступних 2 років спостереження стан очей без динаміки, катаракта НЕ прогресувала.
Хвора III., 63 років, діагноз: маніакально-депресивний психоз. Приймає солі літію протягом 3 років. Гострота зору правого ока 1,0, лівого-0,8, не коригується. У передньому і задньому Кортекс кришталиків обох очей є водяні щілини, під передньою капсулою на лівому оці - обмежене помутніння в центрі. В іншому очі без патології. Протягом 2 років спостереження отримує місцеву вітамінотерапію, початкова катаракта залишається без динаміки. У зв`язку з підвищенням дози літію у хворої виникли явища інтоксикації у вигляді тремору кінцівок, свербіння шкіри, задишки, загальної слабкості при збереженні терапевтичного рівня літію крові (0,53 ммоль). Одночасно погіршився зір (гострота зору знизилася до 0,6 на правому і 0,5 на лівому оці), різко збільшилася кількість перистих помутнінь і водяних щілин в кришталиках. Лікування літієм припинено. Прогресування катаракти припинилося, так само різко, як почалося. Гострота зору 0,5 на правому оці та 0,4 на лівому стабілізувалася (термін спостереження 2 роки).
У клінічній картині захворювання у 3 пацієнтів можна відзначити спільні риси: раптове і різке прогресування помутнінь кришталика, до цього довго не зазнає дінамікі- чіткий зв`язок бурхливого розвитку катаракти з іншими явищами літієвої інтоксикації у 2 хворих, з початком терапії препаратом - у одного- подібна биомикроскопического картина помутніння кришталиків - кортикальний тип старечої катаракти з різкими явищами гідратації (безліч водяних щілин, вакуолей).
Набухання кришталика при розвитку катаракти в світлі сучасних біохімічних даних пов`язано зі зміною структури білків, інверсією співвідношення іонів натрію, калію, кальцію. Порушується функція капсули кришталика з підтримки певного рівня обміну речовин між ним і навколишнім середовищем [Iwata S. et al., 1982]. З огляду на біохімічні дані про шкідливу дію іонів літію на клітинні мембрани, можна припустити, що в осіб з початковою старечої катарактою літій підсилює порушену проникність капсули кришталика, прискорює процес його гідратації та розвитку катаракти.
Наші дані, незважаючи на їх нечисленність, вказують на необхідність обережного призначення препаратів літію особам похилого віку, обов`язкового офтальмологічного огляду їх до початку лікування і в процесі терапії. При початкових помутніння кришталиків хворим повинна періодично проводитись биомикроскопия, найменше прогресування катаракти вимагає скасування літію. Наростання помутнінь кришталика може служити непрямою ознакою підвищеної чутливості організму до препаратів літію.
Змін внутрішньоочного тиску і тонографіческіх показників у хворих в період літієвої терапії ми не відзначили (табл. 6).
Таблиця 6. Гідродинамічні показники у хворих, які отримували солі літію

Солі літію можуть викликати ендокринні порушення в організмі, одним з проявів яких є ендокринний екзофтальм.
R. L. Segal і співавт. (1973) спостерігали односторонній або двосторонній екзофтальм у 9 з 100 пацієнтів, які отримували солі літію. Він був не різко вираженим, гострота зору і руху очних яблук збережені. У кількох випадках екзофтальм поєднувався з набряком кон`юнктиви і епісклеріта. P. Pfannenstiel і співавт. (1973) описали випадок різкого набряку століття без екзофтальму на тлі літієвої терапії. Ендокринні розлади у хворих з екзофтальм були різноманітні: частіше відзначалися явища легкого гіпотиреозу, в одному випадку - мікседеми, в одному - гіпертиреоїдизму. Зміст літію в сироватці крові залишалося в нормі.
Механізм розвитку ендокринного екзофтальм при лікуванні літієм не ясний. Припускають як пряму дію препарату на ретробульбарную тканину, так і його первинне вплив на щитовидну залозу або гіпофіз.
Серед обстежених нами хворих випадків розвитку екзофтальму не було. Ендокринні розлади відзначалися лише у однієї пацієнтки з тиреотоксикозом при вузловому зобі, явища тиреотоксикозу на тлі лікування літієм прогресували, і було потрібно хірургічне втручання.
Описаний випадок дистрофії рогівки як ускладнення літієвої терапії. У хворої, що одержувала препарати літію протягом 13 міс, розвинулася центральна, субепітеліального дистрофія рогівки обох очей, що не супроводжувалася якимись запальними змінами переднього відрізка. Автори припустили, що в рогівці склалося депо літію, що викликало дистрофію. У зв`язку з цим спостереженням вони провели офтальмологічне обстеження 73 хворих, які отримують препарати літію протягом 3 міс - 14 років. Біомікроскопія переднього відрізка очей не виявила інших аналогічних випадків. Також не зазначено та іншої патології очей [Hiroz С. A. et al., 1981]. На високих дозах препарату при різкому підвищенні рівня літію в сироватці крові можлива інтоксикація ЦНС. Описано 2 випадки токсичного ураження літієм нервової системи з офтальмологічними проявами - розвитком двосторонніх застійних дисків.
Скасування препарату привела до нормалізації очного дна [Lobo А. et al., 1978- Pesando P. et al., 1980]. R. Sandyk (1984) спостерігав виражені і стійкі окулогірні кризи у пацієнта з типовою літієвої інтоксікаціей- припинення терапії їх повністю ліквідувало.
Г. Н. Крижановський і співавт. (1984) вперше вивчили дію літію на орган зору при місцевому застосуванні. Кроликам зі здоровими очима і з експериментальної глаукомою закопували 2 і 10% розчини оксибутират літію, вимірювали Діаметр зіниць, офтальмотонус і проводили реоофтальмографію. Встановлено виражений гіпотензивний ефект препарату на очах з глаукомою, на здорових - внутрішньоочний тиск не знизилася. Зниження офтальмотонуса супроводжувалося зниженням реографічного коефіцієнта, діаметр зіниць не змінювався. Механізм дії оксибутират літію автори пояснюють поєднанням його симпатолітичних і антігіпоксантним властивостей. У порівняльному дослідженні вони відзначають переваги лікувального ефекту оксибутират літію при глаукомі перед дією пилокарпина і оксибутират натрію: препарат не тільки знижує внутрішньоочний тиск, а й покращує кровопостачання ока.
Таким чином, солі літію можуть надавати як сприятливий, так і небажане побічна дія на орган зору.
При обліку протипоказань до лікування препаратами літію, а також регулярному соматоневрологические, лабораторному і офтальмологічному контролі за станом хворих при тривалій терапії застосування солей літію для органу зору безпечно. Гіпотензивний місцевий ефект оксибутират літію може знайти застосування в офтальмології для лікування глаукоми.