Підхід до биосовместимости полімеру - полімери медичного призначення

Підхід до биосовместимости полімеру з точки зору фізико-хімічних властивостей його поверхні

Полімери використовуються в медицині в самих різних напрямках, в залежності від цього змінюються і вимоги, що пред`являються до них, і властивості, якими вони повинні володіти. Підхід до биосовместимости насамперед передбачає з`ясування того, в якій якості, де і яким способом повинен бути використаний даний полімерний матеріал. У реферативному викладі такий комплекс питань і відповідей можна поділити в такий спосіб.
Спосіб використання:
Використовується тільки один раз. Багаторазове застосування. Використання в якості штучного органу людського тіла. Використання разом з ліками на молекулярному рівні.

Тривалість використання:
Одноразово. Короткостроково. Довгостроково.
Поверхня фазового розділу з біосубстанція:
Контакт між матеріалом і організмом відсутня (Внеорганние використання). Полімер функціонує в контакті з поверхнею тіла (зовнішнє використання). Одноразовий контакт з тканиною організму (внутрішнє використання). Одноразовий контакт з кров`ю. Тривале використання всередині організму в тих чи інших кінетичних умовах. Тривале застосування з потоком крові при різному ступені рухливості полімеру. Використання на молекулярному рівні в живому організмі (як лікарської речовини).
Особливо велика питома вага полімерних матеріалів, які повинні функціонувати в контакті з кров`ю. До штучним органам такого плану відносяться кровоносні судини.
клапани, серце, почка- якщо ж говорити про медичне обладнання та інструментарії, слід перерахувати ін`єкційні голки, ємності для транспортування крові, катетери для кровоносних судин і багато інших виробів, які використовуються в клінічній практиці. У самому процесі тромбоутворення на поверхні чужорідного тіла, що контактує з кров`ю, беруть участь численні фактори. Послідовність і кінетика їх дії були описані в розділі 3. У найзагальнішому вигляді механізм згортання крові можна представити наступною кінетичної схемою [9] (схема 7).

схема 7
Відомо, що під дією ферментів, що розчиняють фібрин, плазмін або фібринолізин, вже утворився тромб здатний розсмоктуватися. Як загальне правило до тих пір, поки кров не почала витікати з ранових судин, процес тромбоутворення не ініціює. Разом з тим на поверхні штучних клапанів, що імплантуються в порожнині серця (рис. 62), насосів штучного серця (рис. 63), штучних кровоносних судин і інших чужорідних субстанцій тромби утворюються спонтанно. І тут виникає питання: які властивості даних субстанцій, які найбільш тісно пов`язані з процесом тромбоутворення? Говорячи конкретніше, виключно важливо знати, яким чином фізико-хімічні та інші властивості поверхні полімеру пов`язані з згортанням крові і, навпаки, з антітромбогенностью.
Мал. 62. Штучні клапани, що імплантуються в серце.
Зліва - клапан шарнірного типу, праворуч - кулькового.


Мал. 63. Тромб, що утворився на внутрішній поверхні насоса штучного серця з ненаполненного силіконового каучуку.
Ретроспективний погляд на дослідження, пов`язані з визначенням поверхневих характеристик абіотичних речовин, краще виявляє два різко відрізняються один від одного напрямку, дві різні методики підходу до питання. Перша орієнтується на такі характеристики, як поверхневе змочування, поверхневий натяг, вільна поверхнева енергія та інші параметри, що обчислюються за кутом контактування (кутку змочування). Другий підхід базується на електричних характеристиках полімерного матеріалу, таких, як поверхневий електричний заряд або сигма-потенціал (поверхневий заряд поля), заснований на динамічному поверхневому електриці.

Визначення кута змочування

Відомо, що кутом змочування називають кут 0, утворений дотичною, проведеною з точки контакту трьох фаз (твердої, рідкої і газової) до поверхневої плівки краплі рідини на поверхні твердого тіла, і площиною фазового поділу між рідиною і твердим тілом. Два типу кутів змочування показані на рис. 64. Очевидно, що більшому куту 0 відповідає менший ступінь змочування твердої поверхні. Методика визначення кутів змочування добре відома [10].
Good [11] показав, що, виходячи з величини кута 0, можна апроксимувати вільну поверхневу енергію ySo (ерг / см2) речовини. Розрахунок здійснюється за формулою

де уi - поверхневий натяг рідкого середовища.
Дещо пізніше Lyman і співр. [12] повідомили, що вільна поверхнева енергія різних речовин, обчислена за цією формулою, добре корелює з періодом тромбоутворення при зіткненні таких речовин з кров`ю людини або собаки. Така закономірність описана графіками на рис. 65.

Мал. 64. Кути змочування твердого тіла рідиною.

Взагалі, якщо поділити тверді речовини за рівнем вільної поверхневої енергії, то вийде наступна картина. У двоокису кремнію, неорганічних солей, алмазу і заліза значення показника ySo лежать в діапазоні від 5000 до 500 ерг / см2. Віск і органічні полімери характеризуються показником ySo в інтервалі значень 100-25 ерг / см2. У моношарових речовин, які містять групи - CF3 і в якійсь мірі орієнтовані, вільна поверхнева енергія становить 5 ерг / см2.
Характерно, що виключно високою антітромбогенностью відрізняються фторированная двоокис кремнію (неактивна речовина з низьким поверхневим натягом), вуглецевий матеріал, званий «LTI Carbon» (low temperature isotropic carbon) і одержуваний прожарюванням вуглеводнів при температурі близько тисяч градусів (показник ySo цього матеріалу досягає середніх значень ), і деякі інші аналогічні їм речовини. Вільна поверхнева енергія різко зростає на ділянках, де в кристалічній решітці є вади, або в точках концентрації викривляється напруг або, нарешті, по краях виробів з полімерів. При контактуванні даного матеріалу з кров`ю ця енергія служить основним ініціатором тромбоутворювальні процесу. Крім того, вона прискорює згортання крові шляхом адсорбції речовин, що пригнічують коагуляцію, і денатурацію білків. На підставі графіка Цісмана [13] були визначені значення критичного поверхневого натягу вус для широкої гами високомолекулярних сполук-вдалося встановити, що цей параметр в першому наближенні збігається з вільною поверхневою енергією yso даних з`єднань і, отже, має глибокий зв`язок з кровосвертивающей здатністю останніх.

Мал. 65. Залежність періоду згортання крові від вільної поверхневої енергії і критичного поверхневого натягу полімерного матеріалу (позначення: темні трикутник і гурток - період до повного завершення коагуляції, in vitro при 20 ° С світлий трикутник - тривалість ініціювання тромбоутворення, in vivo при 37,5 ° С).
1 - полікапролактам- 2 - поліетілентерефталат- 3 - полістирол 4 - поліметілметакрілат- 5 - політріфторетілен- 6 - поліетілен- 7 - парафін- 8 - ненаповнений силіконовий каучук- 9-полігексаметіленадіпамід- 10 - політетрафторетілен- 11 - поліпропілендіфеніленкарбонат.
Мал. 66. Графік Цісмана для сегментованого поліуретану (14).

На рис. 66 наведено графік Цісмана, побудований Фурусава з співр. [14] для сегментованого поліуретану за такою методикою. Спочатку на поверхню довільно обраного твердої речовини поміщали краплю розчину досліджуваного полімеру і визначали кут 0 смачіванія- далі будували графік залежності cos 0 від поверхневого натягу уе цієї рідини. Отримували пряму, яку продовжували до точки cos 0 = 1, а саме 0 = 0 °, і тут дефинировать величину поверхневого натягу як вус. Цей параметр (yc) розглядається як показник характеристичної здатності даного високомолекулярної речовини. Повідомлялося [15], що, чим нижче поверхневий натяг вус речовини, тим менше адгезія тромбоцитів до його поверхні-така залежність була підтверджена діаграмою, наведеною на рис. 67.
Взагалі з приводу гідрофобних полімерів існує думка, що при низькому рівні показників Yso і Yc вони погано змочуються розчинником і з великими труднощами адгезіруют складові крові, тому і тромбоутворення на них важко. В останні роки було виявлено, що хорошою антітромбогенностью мають гідрофільні матеріали, а також речовини з поверхнею мікрогетерогенних структури (наприклад, сегментований поліуретан або губчастий тефлон). Таким чином, з`ясувалося, що навряд чи можливо пояснити властивість антітромбогенності як такої самої лише труднощами поверхневого змочування полімеру.
Hamilton і співр. [16] сконструювали пристрій, призначений для визначення кута змочування в трикомпонентної системі: октан - вода - тверде речовина схема його зображена на рис. 68. Експериментатори визначали кут змочування 0 краплею октану поверхні твердого тіла, зануреного в воду. Було виявлено, що в міру того, як значення шуканого кута перевищує 50 °, збільшується і гідрофільність полімерного матеріалу. Користуючись формулою
48,3cos0 = (поверхневий натяг води) -
- (Поверхневий натяг октану) - I8Wt

Мал. 67. Залежність адгезії тромбоцитів до поверхні деяких гідрофобних полімерів від критичного поверхневого натягу (ус) останніх (15).
1 - полі (1,1-Дігідроперфторбутілакрілат) - 2 - полібутілакрілат- 3 - політетрафторетілен- 4 - сополімер фторетилен з пропіленом- 5 - полідіметілсілоксан- 6

7 - поліетілен- 8 - полістирол 9 - поліетілентерефталат- 10 - полівінілхлорід- 11 - полінонаметіленадіпамід- 12 - лексан- 13 - поліпропілен.
можна визначити гідрофільність (параметр / sw) цілого ряду високомолекулярних речовин-залежність між показниками
і вус приведена в табл. 42. Якщо у політетрафторетилену, поліетилену і поліпропілену значення / sw дорівнює нулю, то для інших полімерів певній залежності між показниками 7с і / sw не простежується.

Мал. 68. Пристрій для визначення кута змочування в трикомпонентної системі октан - вода - тверде тіло (полімер) [16].
Останнім часом виникла точка зору, яка полягає в тому, що речовини, поверхня яких має Мікрогетерогенна структуру, є ефективними антітромбогенамі [17, 18]. Мацумото і співр. [19] брали в якості зразків інтиму серця і кровоносних судин і вираховували кути 0 їх змочування рідкими речовинами з різними поверхневий натяг, потім будували графіки залежності cos0 і вус, отримуючи, таким чином, графіки Цісмана. Було виявлено, що у рідин без водневих зв`язків виходить пряма, має тенденцію до негативного нахилу до 45 °, тоді як рідини з водневими зв`язками дають графік з позитивним градієнтом. Таким чином, було встановлено, що інтиму серця і кровоносних судин має як гидрофильностью, так і гидрофобностью, т. Е. Є «бінарним» агентом, причому на гідрофобних ділянках критичне поверхневий натяг становить 29 дін / см, а на гідрофільних - yc = 68 , 5 дин / см.

Таблиця 42. Кут змочування в трикомпонентної системі октан - вода - тверда речовина

Результати експериментів дозволили прийти до висновку, що такі величини відповідають хімічною будовою поверхні клітинної оболонки. Далі ті ж дослідники експериментували з пористим тефлоном (Gore-tex), що представляє собою вдалий за властивостями матеріал (Expanded polytetrafluoroethylene), розроблений для штучних кровоносних судин. Його піддавали примусовому просочуванню водою і будували для нього графік Цісмана. Інтерпретація останнього показала, що в порівняно вузькій області, лімітуються тільки рідинами без водневих зв`язків, станом поверхні цей матеріал збігається з інтиму природних кровоносних судин і серця. Відкритим поки що залишається питання про те, визначені у договорі чи параметри, що виражають гидрофильность полімерних матеріалів, тим же методом, т. Е. За допомогою графіка Цісмана.
Baier і співр. [20] повідомили, що матеріали, критичне поверхневий натяг яких лежить в інтервалі від 20 до 30 дин / см, мають найбільшу антітромбогенностью.
Фурусава і співр. [14] розкладали поверхневий натяг (y) на три складові: дисперсійні сили (уа), дипольний момент (уь) і сили водневих зв`язків - їм вдалося показати, що між трьома характеристиками: (ус / у), (Ус-Уь) і періодом коагуляції проглядається досить виразна кореляція. Але навіть і в цьому випадку не вирішеною залишається проблема, чи можна класифікувати і визначати всі деталі і тонкощі взаємодії крові з синтетичним матеріалом тільки на підставі характеристичної смачиваемости останнього. Звичайно, правомірність такого підходу є сумнівною, і для вирішення питання необхідно продовжувати дослідження не тільки в цьому напрямку, але і в області аналізу взаємодії полімерних матеріалів з білком плазми крові.