Мембрани для діалізу крові - полімери медичного призначення

Увага фахівців до діалізу крові проявилося досить давно-проводилися експерименти по використанню коллодієвиє плівок, а також діафрагм тваринного походження.
Перший реальний результат по порятунку і продовженню життя за допомогою діалізу крові був досягнутий під час другої світової війни в Голландії, коли W. J. Kolff вдалося очистити кров хворого при важкому пораненні з сечовини інтоксикацією. Методика зводилася до того, що звичайну целофанову трубку, яка застосовується при виготовленні ковбасних виробів, намотали на бобіну, останню помістили в диализатор, а по трубці почали пропускати кров. З того часу целюлоза міцно увійшла в медичну практику в якості найголовнішого матеріалу для діалізних плівок, і навіть тепер, в період розквіту макромолекулярной хімії і появи широкої гами нових полімерних матеріалів, вона не втратила свого значення.
Таким чином, медична значимість діалізу крові несомненна- надзвичайно широке поширення цього процесу в клінічній практиці обумовлено двома моментами. По-перше, надзвичайно успішне застосування цієї методики до великої кількості важких поранених. Взагалі в тих випадках, коли раніше стан було б визнано критичним або безнадійним, діаліз крові виявлявся єдино можливою і результативною стратегією лікування. Другим стимулюючим фактором були розробки і швидке поширення техніки обхідного шунтування для безпосереднього приєднання кровоносних судин до діалізаторів. Процес діалізу заснований тут на те, що кров виводиться назовні з організму і очищається поза ним. Перед появою методики обхідного шунтування в операційних практикували просте з`єднання кровоносних судин з трубками, по яких подавали кров на діаліз. Шунтування ж полягає в тому, що до кровоносних судинах приєднують тефлонові трубки- протилежні кінці їх з`єднані з іншими трубками, виконаними із силіконового каучуку, на які насаджують знімні канюлі або сполучні патрубки (рис. 8). Під час гемодіалізу канюлі знімають і направляють потік крові безпосередньо в диализатор. Якщо ж процес не йде, кров протікає через обхідний шунт. Така техніка дозволяє гранично спростити весь процес гемодіалізу і створює можливість широкої його реалізації не тільки в лікарнях і клініках, але навіть в домашніх умовах.

Мал. 8. Схема обхідного шунта.
До недоліків обхідного шунтування відносяться наступні. У місцях контактування кровоносної судини з полімерним матеріалом (тефлон, силікон) з`єднувального патрубка досить імовірно тромбообразованіе- крім того, зіткнення силікону з природним шкірним покривом загрожує внесенням інфекції. Все це обумовлює необхідність зміни шунта в середньому не пізніше, ніж через 2 роки. У зв`язку з цим методика обхідного шунтування зараз практикується все рідше, і місце її займає внутрішнє шунтування.
Техніка останнього зводиться до того, що артерію з`єднують з веною і створюють всередині організму шлюз для крові, а з нього виводять кров товстої іглой- по завершенні очищення кров повертають назад в організм. Більш ніж імовірно, що надалі з появою портативних штучних нирок знову виникне необхідність в обхідному шунтуванні, але вже в такому, яке мало б добре відпрацьований контактування живої тканини з синтетичної субстанцією, т. Е. Не було б загрожує тромбозами і інтоксикацією.
При витіканні з посудини кров, як відомо, свертивается- стосовно діалізу ця особливість шкідлива, а тому тут неминуче використання таких речовин, які перешкоджали б коагуляції, наприклад, гепарину. Отже, діаліз крові може бути здійснений тільки при наявності трьох факторів: діалізної мембрани, шунта і антикоагулянту.
До основних вимог, що пред`являються до діалізних мембран, слід віднести в першу чергу проникність по відношенню до розчинів речовин і здатність до ультрафільтрації. Відомо досить багато хороших плівкових матеріалів, що володіють обома цими якостями, однак тут вступає в силу ще один дуже важливий вимога, а саме динамічна механічна міцність. Очевидно, що весь обсяг очищеної крові повинен повернутися в організм-в цьому - принципова основа методики діалізу. Якщо ж в ході процесу мембрана в тій чи іншій мірі зруйнується, то оскільки швидкість течії крові досягає 20 мл / хв, пошкодження це за масштабами наслідків одно розриву артерії, і в цьому випадку далеко не виключений навіть летальний результат. Внаслідок того, що плівка, призначена для діалізу крові, здатна до ультрафільтрації водної складової, тиск зростає з боку крові у напрямку діалізата, і небезпека розриву плівки досить велика. Отже, необхідно, щоб плівка мала достатню міцність для витримування цього тиску. З такої точки зору перевагу целюлози над усіма іншими плівковими матеріалами абсолютно незаперечно. До речі, в тих чи інших аспектах синтетичні полімери в наші дні йдуть буквально по п`ятах за природними високомолекулярними веществамі- зокрема, відомо про динамічної механічної міцності сучасних штучних матеріалів, їх здатності до миттєвого висихання або змочування, гідрофобності і інших сприятливих властивості.
Коли говорять про водовідштовхувальних властивостей полімерних матеріалів, використовуваних, наприклад, в будівництві, то питання практично зводиться до гидрофобности макромолекулярних ланцюгів цих полімерів. Підхід до цієї ж проблеми з точки зору гемодіалізу дає наступну картину: діалізуємих речовина розчинена у воді, і якщо між концентраціями його в крові і в діалізаті є перепад, то ця речовина, природно, переміщається в сторону більш низької концентрації. Якщо при цьому вода не буде обволікати макромолекулярні ланцюги, то використання даного матеріалу для діалізних плівок виявиться неможливим.
Вище вже говорилося, що в сучасних гемодіалізатор застосовують плоскі і трубчасті мембрани, а також мембрани з порожнистих волокон. У першому і другому випадках стабілізація потоку діалізата можливою завдяки тому, що на поверхні пластика з розсвердлений канавками стаціонарно кріпляться мембрани (по два листка) або трубки- в іншому варіанті вони фіксуються на сітці з пластмаси (див. Рис. 9, 10). Якщо спосіб кріплення мембрани створює максимально широку поверхню контактування крові з діалізатом при мінімальній товщині їх шарів, то ефективність процесу підвищується. Зрозуміло, що при будь-якому способі фіксації кращі вужчі ділянки кріплення мембрани, однак саме на цих ділянках концентрується динамічне напруження. Якщо така концентрація виникне, то мембрана, природно, почне розтягуватися, причому, якщо вона навіть і не зруйнується, то все одно розтягнення призведе до збільшення шару крові і різкого зниження ефективності гемодіалізу. Якщо ж буде перевищено деякий критичний рівень, то перебіг діалізної Рідини стане взагалі неможливим. Таким чином, саме ці ділянки є критеріальним для міцності мембран при водопоглинанні.

Мал. 9. гемодіалізатор трьох моделей.
А - плоска конфігурація- Б - модель у вигляді катушкі- В - модель на порожніх волокнах.
1 - отвір для випуску діалізата- 2 - подача крові-3 - фіксують тарілки з поліетілена- 4 - колектор-розподільник потоків крові-5 - мембрана з купрофана- 6 - отвір для випуску крові-7 - подача діалізата- 8 - розподіл потоків діалізата .

Мал. 10. Принцип дії діалізаторів двох моделей.
А - плоска модель-Б - модель у вигляді котушки.
Будова целюлози характеризується наявністю кристалічних ділянок, завдяки яким навіть в процесі сорбирования води, коли напруга зростає, макромолекулярні ланцюги целюлози не розтягуються. Зрозуміло, що дуже важко досягти такого ж ефекту у синтетичних полімерів. Незважаючи на найширше застосування останніх в різних областях науки, техніки і побуту, такі сфери, де потрібна міцність в умовах вологопоглинання, не входять в діапазон можливостей штучних полімерних матеріалів, по крайней мере сучасних. Звичайно, недостатню міцність можна компенсувати товщиною мембрани, проте в цьому випадку неминучим виявиться зниження дифузійної здатності мембрани по відношенню до розчиненим речовин.
Практично всі плоскі і трубчасті мембрани з целюлози, використовувані зараз в світі, виготовляються з купрофана (Cuprophan R) (ENKA) - основні характеристики їх наведені в табл. 16, 17 і 18. Матеріалом мембран і купрофана служить целюлоза, отримана мідно-аміачним способом. Останній відрізняється від ксантогенатного методу значно меншим розкладанням целюлози і можливістю виготовлення набагато більш тонких плівок, а тому найбільш прийнятний. Говорячи про інші матеріали, аналогічних целюлози, необхідно підкреслити, що в разі однакової динамічної механічної міцності найважливішим показником з точки зору діалізу крові є товщина мембрани. Вона повинна бути зведена до мінімуму.

Таблиця 16. ладьевидную дисперсійні діалізатори з шаруватими мембранами, вироблені в комерційних масштабах

Крім того, фірма виробляє діалізатори з мембранами площею 0,54 і 1,50 м2 при товщині 7 і 13,5 мкм.

Таблиця 17. діалізаторів типу змійовика, що випускаються в комерційних масштабах

  Фірма виробляє також діалізатори з площею мембран від 0,7 до 1,4 м2.

*** Фірмою випускаються також діалізатори моделі КС.

**** Фірма випускає діалізатори ще одного типу.

***** Крім того, фірмою випускаються діалізатори ще 6 моделей ЕХ 01-29.
****** Виробляються також інші моделі діалізаторів та супутнього обладнання.

Таблиця 18. діалізаторів з мембранами з порожніх волокон

1. Крім зазначених моделей, фірма виробляє діалізатори моделі ацетату целюлози, сополимера акрилонітрилу з полівінілхлоридом, етилену в поєднанні з формаліном.

** Штабельовані волокна, стерилізовані термообробкою.
*** Плоский диализатор похилого розміщення.
**** Виробляється тільки експериментальна модель.
***** Виробництво експериментальних зразків призупинено.
Мембрани з порожнистих волокон, призначені для діалізаторів, теж виконуються з целюлози. В даний час широкого розмаху набули науково-дослідні роботи з мініатюризації діалізаторів і вже досягнуто значного прогресу в цьому напрямку. Удосконалення матеріалів дозволяє інтенсифікувати процес очищення крові, не вдаючись до збільшення площі мембран. В області техніки виготовлення діалізаторів поширена точка зору, згідно з якою використання порожніх волокон має привести до збільшення активної поверхні мембран.

К-12, а також апарати, що працюють на мембранах з полісульфони. У деяких моделях передбачена можливість стерилізації окисом
Відомо, що у теплообмінних апаратів компактність і ефективність досягаються шляхом використання многотрубний системи-рушійною силою при цьому є температурний перепад. Для порожнистих волокон характерно, що число точок концентрації тиску в них набагато менше, ніж у інших волокнистих матеріалів (плоских, трубчастих), а тому цілком можливо використовувати для виробництва мембран з порожнистих волокон навіть такі матеріали, які поступаються целюлози по своїй механічної міцності. Однак щодо мембран, сильно розтягуються при сорбирования води, необхідно відзначити, що далеко не виключена можливість сильного набухання порожнистих волокон в ході діалізу. При цьому товщина шару крові, природно, зросте, і ефективність всього процесу різко знизиться.

Першого відчутного успіху в області конструювання діалізаторів з використанням мембран з порожнистих волокон вдалося домогтися фірмі «Cordis-Dow» (США). Тут розробили нову методику, яка полягає в тому, що в ацетат целюлози вводять пластифікатор і формують нитки з розплаву, а потім елімінує оцтову кислоту, перетворюючи отримані нитки в целюлозні. Цілком ймовірно, в процесі деацетилювання видаляється також пластифікатор, а тому волокна набувають здатність до дифузії.
Останнім часом технологія використання пластифікуючих агентів стала темою численних досліджень і вже досягнуті деякі реальні результати. Так, значний інтерес викликало повідомлення, зміст якого зводиться до наступного. Якщо використовувати пластифікатор, не дуже сумісний з целюлозою, то він буде концентруватися в некристалічних ділянках порожніх волокон, а в ході подальшої обробки зовсім зникне з волокна. В кінцевому рахунку вдасться отримати високоякісний проникний матеріал у вигляді порожніх волокон, який зберігає чітко виражену кристалічну структуру.
Технологія виробництва порожніх волокон, як і звичайних ниток, підрозділяється на три основних способи: сухе або мокре прядіння і формування з розплаву. У тому випадку, коли треба отримати морфологічно порожнисте волокно, більш технологічним і, отже, кращим, є останній з цих методів. Найбільші труднощі створює прядіння вологим способом, коли необхідно викликати коагуляцію одночасно зі збереженням внутрішньої порожнини волокна. Разом з тим дифузійна здатність волокна по відношенню до розчинів зменшується в ряді: вологе пряденіеgt; сухе пряденіеgt; формування з розплаву. У першому випадку пори, що утворилися при видаленні розчинника в ході коагуляції, можуть стати саме тими отворами, через які і будуть дифундувати розчинені речовини. Якщо ж говорити про інші способи, т. Е. Про сухому прядінні і формуванні з розплаву, то тут, по всій ймовірності, треба буде утворювати пори спеціальної наступною обробкою.
В даний час виробництвом порожнистих волокон за способом Бенберга займаються дві фірми: ENKA і «Асахі касей» (див. Табл. 16). Перша спеціалізувалася тільки на випуску нітей- в світі існує кілька корпорацій, які здійснюють подальші технологічні стадії, доводячи волокна ENKA до рівня безпосереднього виготовлення діалізаторів. Фірма «Асахі касей» поставляє готові волокна (див. Табл. 17). Є повідомлення і відгуки, згідно з якими продукція цієї фірми значно перевершує волокна фірми «Cordis-Dow» по пропускання речовин середніх молекулярних мас, по здатності до ультрафільтрації та, нарешті, по динамічним механічним характеристикам. Зрозуміло, що всі зазначені розбіжності так чи інакше пов`язані зі способом прядіння (формувань) волокна-про це свідчать дані, наведені в табл. 18.
Переходячи до регенерації целюлози з ацетату целюлози, треба підкреслити, що виключно велика роль належить тут деструкционная процесам. Про них, до речі, багато говорять і пишуть останнім часом. Надалі для отримання порожнистих волокнистих матеріалів, що відповідають спеціальним медичним вимогам, необхідно буде дотримуватися такої технологічної стратегії: всіляко пригнічувати деструкцію в процесі регенерації, всіляко стимулювати кристалізацію в ході формування, повідомляючи тим самим найбільшу міцність ниток, і одночасно максимально збільшувати пористість матеріалу при малій його товщині. Безсумнівно, виготовлення власне діалізних мембран з одержуваних порожнистих волокон буде пов`язано з численними труднощами чисто інженерного порядку. Так, необхідний найсуворіший контроль якості, бо тут небезпечні дві крайності, коли надмірно переважають порожнисті ділянки або, навпаки, коли порожнечі утворюються в явно недостатньому обсязі. Такі відхилення визначаються якістю вихідного полімеру, т. Е. Практично залежать від того, наскільки строго витримуються температура та інші технологічні режими полімеризації.

Мал. 11. Загальна схема і основні параметри гемодіалізатор.

Q - кількісний параметр потоку- С - концентрація- В - кров, D - діалізат- i - впускне отверстіе- про - вихідний отвір.
Діалізатори на порожніх волокнах, що випускалися до останнього часу, мали форму циліндра круглого сеченія- всередині циліндра - паралельно його стінок і один одному - розташовувалися порожні волокна, кінці яких з двох сторін зв`язувалися в пучки поліуретановими або силіконовими «стеблами». В останні роки доцільність такої конфігурації стала вселяти деякі сумніви, а саме виявилося проблематичним проходження діалізата строго по осьовій частині пучка, т. Е. По порожнистим волокнам в центральній частині пучка-далеко не очевидна також найбільша ефективність роботи мембран. Виходячи з цього, вирішили повідомити діалізаторів, т. Е. Циліндру, кілька сплюснутую, або еліптичну форму. В результаті в порівнянні з колишніми діалізаторами з такою ж площею мембран коефіцієнт вилучення сечовини, креатиніну і сечової кислоти підвищився майже на 20%, а число випадків екстреного виключення апарату при клінічному використанні помітно зменшилася.
У діалізаторів типу циліндра строго круглого перетину легко виникали тромби, причому саме в тих порожніх волокнах, які розташовані в центральній частині циліндра. Крім того, швидкість ультрафільтрації була порівняно малою, хоча мембрани виконувалися з однакових волокон. Ретельне простежування шляху потоку діалізата дозволило констатувати, що навіть при використанні одних і тих же волокон цілком можливо створити діалізатори вищою розділової здатності без збільшення робочої площі мембран. Тут в першу чергу слід було встановити, наскільки однакові по всьому перетину потоки крові і діалізата через мембрану. Була проведена серія досліджень на цю тему, загальний зміст яких зводився до наступного. Порожні волокна мали не паралельно, створюючи тим самим нерівномірність, навіть деяку невпорядкованість потоків. В результаті спостерігалося не тільки збільшення ступеня діалізу, але і зниження числа випадків тромбоутворення (див. Табл. 18).