Мікрокапсулювання - полімери медичного призначення
В описаній вище пролонгаційних системі не реалізуються дві найважливіші функції з шести перерахованих: тимчасового регулювання і біологічного нагляду, т. Е. Відсутні четвертий і п`ятий елементи системи.
Іншим прикладом реалізації системи пролонгованої введення ліків є микрокапсулирование. Мікрокапсула з повною підставою може бути названа штучної кліткою, і з сучасних позицій широке впровадження микрокапсулирование в медичну практику видається надзвичайно перспективним. Таким чином, доцільно розглянути проблему більш детально.
Мал. 49. Швидкість ликвации аспірину з етілцеллюлозних мікрокапсул з різною товщиною оболонки (27).
1-0- 2-1% - 3-5% - 4-10% - 5-25%.
Загальна характеристика і функції мікрокапсул
Мікрокапсули називають плівкову ємність мікроскопічних розмірів, виконану з природного або синтетичного високомолекулярного речовини і вміщає в себе лікарський з`єднання в рідкому або твердому стані. Товщину стінок такої капсули можна варіювати в широкому інтервалі від декількох десятків до тисяч нанометрів. Процес укладання медикаментозного речовини в оболонку має назву мікроінкапсулірованія. Основні функції мікрокапсули зводяться до того, щоб оберігати вміст, т. Е. Ліки, від зовнішніх впливів і регулювати швидкість його переходу в розчин (ликвации) і всмоктування тканинами організму. В даний час набагато більшу увагу привертає друга з цих функцій. Як приклад на рис. 49 представлені криві швидкості ликвации з мікрокапсули ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) в штучний шлунковий сік [27]. Температура процесу 37 ° С на кожну макрокапсулу (1 г) припадає 1 л синтетичного шлункового сока- криві від 1 до 5 відносяться до 0- 1 5 10 і 25% змістом етилцелюлози в капсулі.
Криві показують, що чим товще оболонка капсули, тим триваліший період ликвации ліки. У сучасних лікарських формах у вигляді таблеток цей термін розрахований на 2 ч, однак слід підкреслити, що в шлунку при цьому створюється область високої концентрації ацетилсаліцилової кислоти, і це дуже негативно відбивається на самому шлунку.
На противагу цьому при Мікрокапсулювання ацетилсаліцилової кислоти швидкість переходу в розчин різко падає і місцевих високих концентрацій в шлунку не утворюється, а були вони вилучені та негативні впливи на нього. Крім того, значно зростає і тривалість медикаментозної атаки. В даний час ацетилсаліцилова кислота залишається поки єдиним практичним прикладом готових лікарських форм у вигляді мікрокапсул, проте з повною підставою можна прогнозувати розширення цієї області фармакологічного виробництва і поява нових лікарських форм такого типу. Правомірність подібного прогнозу підтверджується тим, що саме микрокапсулирование дає можливість практично безпомилково і кумулятивно направити дію лікарської речовини саме в показану область в строго заданому часовому інтервалі і досягти тим самим найбільшою лікувальної ефективності.
Способи виготовлення мікрокапсул
Відомо досить багато способів мікроінкапсулірованія ліків, але в основному всі методики побудовані на тому, що, знижуючи розчинність полімеру, який перебуває в розчині, висаджують його на поверхню зерен лікарського речовини, попередньо диспергированного в цьому ж розчині у вигляді частинок мікроскопічного розміру. Нижче методи мікроінкапсулірованія розглянуті більш детально.
Фазовий розшарування розчинів полімерів
Коли в розчин високомолекулярної речовини вводять осадитель, сіль, інший полімер і деякі інші добавки, відбувається поділ цього розчину на два шари. Перший містить велику частину полімеру і називається коацерватом- другий шар, з малим вмістом полімеру, знаходиться в рівновазі з першим. Явище це, як відомо, було вперше виявлено в 1929 р голландським дослідником Bungenberg de Jong, який і назвав його коацерваціей.
Очевидно, що коацервація може відбуватися тільки за умови, що концентрація полімеру, температура, значення pH, концентрація солі, кількість введеного осадителя і інші параметри мають певні значення. Правомірність цього буде підтверджена нижче кількома практичними прикладами. Оскільки ліки вводиться всередину організму людини, тип полімерів, використовуваних для микрокапсулирование, строго лімітується. Так, застосовні тільки неактивні речовини, легко піддаються елімінування з організму, або ж такі сполуки, які, хоча і розкладаються в організмі, але продукують при цьому речовини, абсолютно нешкідливі для нього. Серед таких високомолекулярних сполук - желатин, гуміарабік, різні похідні целюлози, ненаповнений полісилоксанової каучук.
На рис. 50 представлена діаграма фазового рівноваги системи желатин - вода - сульфат натрію, встановленого при 37 ° С. Коацервація відбувається при введенні сульфату натрію в водний розчин желатину. Коли систему складу а (рис. 52) залишають стояти деякий час, вона поділяється на фазу складу б, т. Е. Коацерват, і рівноважну рідку фазу складу с. У цьому випадку відношення мас двох цих фаз виражається графічно пропорцією відрізків ac / ab.
Будучи амфотерним електролітом, желатин навіть в безпосередній близькості від ізоелектричної точки заряджається в кислотної області позитивно, а в лужному - негативно. Тому коацервація, що виникає при додаванні сульфату натрію, теж зазнає впливу з боку pH розчину [28].
Діаграмою на рис. 51 демонструється вплив, який чиниться рівнем pH на фазовий рівновагу системи желатін- вода - сульфат натрію [29]. Ізоелектрична точка желатину лежить при pH 5,2. Суцільні лінії показують рівновагу при pH 3,1, переривчасті - при pH 8,1. Римські цифри на графіку вживаються у такому значенні: I - прозорий розчин, II - область коацервації (коацерват + рівноважна рідка фаза), III - трифазна область (седіментірованний желатин-f коацерват + рівноважна рідка фаза), IV - область коагуляції. Роль сульфату натрію, що вводиться в розчин желатину, зводиться до того, щоб нейтралізувати електричний заряд молекул желатину і отщепить у цих молекул гідратаційну воду. В умовах кислотного pH в безпосередній близькості від ізоелектричної точки іони сірчаної кислоти нейтралізують позитивний заряд молекул желатину, а за допомогою дегідратації стимулюють коацервація. В умовах же лужного pH поблизу від ізоелектричної точки негативний заряд молекули желатину нейтралізуються позитивними зарядами іонів натрію-іони сірчаної кислоти проявляють, мабуть, тільки дегідратувальний ефект. 
Мал. 50. Діаграма фазового рівноваги системи желатин - вода - сульфат натрію (28) (pH 6,0, 37 ° С).
Мал. 51. Вплив величини pH на фазовий рівновагу системи желатин - водо- сульфат натрію (29) (при 40 ° С). Позначення см. В тексті.
Мал. 52. Залежність обсягу консерватів від концентрації сульфату натрію при різних значеннях pH (29 (температура 40 ° С).
За електронейтралізующему дії сульфатні іони слабше іонів натрію, і, отже, для коацервації водного розчину желатину в лужному області в безпосередній близькості від ізоелектричної точки необхідна присутність сульфату натрію в такій кількості, яке перевершувало б його кількість при низькому значенні pH.
Криві на рис. 52 показують залежність обсягу утворюється коацервата oт концентрації сульфату натрію при різних значеннях pH [29] У міру збільшення концентрації сульфату натрію при постійному рН кількість коацервата спочатку досягає граничного значення, а потім починає падати. За сучасні поглядам, така динаміка обумовлена ущільненням молекул желатину в результаті дегидратационного дії іонів сер ної кислоти. Для ініціювання коацервації в водний розчин желатину замість сульфату натрію можна вводити осаджувачі типу етанолу. В цьому випадку pH розчину підтримують на день електричної точці желатину, оскільки дія осадителя полягає в тому, щоб зв`язати гідратаційну воду молекул желатину. Очевидно, що системи подібного роду непридатні для мікроінкапсулірованія лікарських речовин з огляду на те, що в більшості своїй осаджувачі змішуються з водою і мають здатність розчиняти ліки.
Всі без винятку діаграми фазового рівноваги систем желатин - вода - присадка побудовані для температур, що перевищують 35 ° С, т. Е. Для умов, коли желатиновий розчин проявляє властивості плинності. Якщо ж температура нижче цього рівня, розчин перетворюється в гель і, природно, втрачає свою рухливість. Аналогічним чином і в разі коацервата встановлюється рівновага гель-золь, при якому температура 35 ° С є граничною. Така особливість використовується для мікроінкапсулірованія. Методологічно воно зводиться до наступних маніпуляцій.
У водному розчині желатину, температура якого підтримується на рівні вище 35 ° С, диспергируют мікрочастинки лікарського речовини, потім додають водний розчин сульфату натрію при тій же температурі, викликаючи тим самим коацервація. Найдрібніші крапельки коацервата покривають, як би «загортають» поверхню зерен лікарського речовини, знижуючи температуру нижче 35 ° С, викликають ГЕЛЕУТВОРЕННЯ коацервата і отримують первинну лікарську форму мікрокапсул. Нарешті, при взаємодії з альдегідом зшивають мостіковимі зв`язками молекули желатину, повідомляючи йому нерозчинність. На цьому завершують процес виробництва мікрокапсул.
Фазовий розшарування желатинового розчину при зниженні розчинності молекул желатину викликається не тільки введенням сульфату натрію або етанолу. З цією метою можуть бути використані також високомолекулярні електроліти протилежної електричного заряду. Наприклад, готують водний розчин желатину концентрації до 1%, ізоелектрична точка якого лежить при pH ~ 5, і фіксують температуру цього розчину на рівні 40 ° С і pH 4,0. При безперервному перемішуванні в отриманий розчин вводять рівний обсяг водного розчину гуммиарабика, що має ті ж концентрацію, температуру і pH. Тим самим досягається різке зниження в`язкості всієї системи і перетворення її в каламуть білого кольору. Під мікроскопом видно численні крапельки коацервата. Концентрація полімеру в коацервати становить близько 20%, тоді як в рівноважної рідкій фазі вона не досягає навіть 0,5%. На рис. 53 представлена діаграма фазового рівноваги системи желатин - вода - гуміарабік при pH 4,0 і температурі 40 ° С [27].
Якщо лікарська речовина диспергируют тільки в одній з двох субстанцій - желатині або водному розчині гуммиарабика, а потім змішують, викликаючи фазовий розшарування, що утворилися крапельки коацервата концентруються і агрегуються на поверхні частинок ліки і покривають їх. 
Мал. 53. Діаграма фазового рівноваги системи желатин - вода - гуміарабік при pH 4,0 і 40 ° С (27). Заштрихована ділянка відповідає області коацервації.
Мал. 54. Діаграма фазового рівноваги системи етилцелюлоза - чотирихлористий вуглець - петролейний ефір (80).
Якщо ж систему охолодити, то крапельки коацервата перетворяться в гель, і утворення первинної мікрокапсульного форми піде по тій же схемі, що і при використанні сульфату натрію. Як і за описаною вище технологією, гелеобразную плівку, зшивають альдегідів або формальдегідом, повідомляючи їй нерозчинність.
Як високомолекулярного електроліту, що несе негативний електрозарядов і здатного до утворення коацервата в поєднанні з желатином (зарядженим позитивно), можна, крім гуммиарабика, використовувати аргінат натрію, агар-агар, карбоксиметилцеллюлозу і аналогічні їм за властивостями речовини. Крім того, можна поєднувати два різновиди желатину, а саме з ізоелектричної точками при pH 5,0 і при pH 9,0.
Якщо лікарська речовина мікроінкапсуліруется у вигляді, водного розчину, водної суспензії або водорозчинного порошку, необхідно, щоб ні полімер, ні розчинник, ні осадитель не змішувалися з водою. На рис. 54 представлений практичний приклад такої системи f [80]. Як полімеру використана етилцелюлоза, як розчинник - чотирихлористий вуглець осадителем служить петролейний ефір. Заштрихованная область графіка відповідає фазового розшарування. Спочатку в розчиннику диспергируют мікроскопічні частки лікарської речовини, потім вводять в систему осадитель, висаджуючи полімер на поверхню цих мікрочастинок і отримуючи таким чином первинні форми мікрокапсул. Необхідно підкреслити, що до складу плівкових оболонок входять як розчинник, так і осадитель, а це загрожує побічними діями на людський організм. Отже, вся методика вимагає ретельного доопрацювання для повного виключення можливості негативних дій.
Крім описаної системи (етилцелюлоза - чотирихлористий вуглець - петролейний ефір), для мікроінкапсулірованія лікарських речовин можуть бути використані такі поєднання, як, наприклад, ацетобутірат целюлози - метил-етілкетон - ізопропіловий ефір, поліетилен - ксилол - аміл-хлорид або полістирол - ксилол - петролейний ефір.
