Полімерні покриття - полімери медичного призначення

Відео: Лабораторія полімерів в Сочі (Репортаж Рен-ТВ)

У фармацевтичному виробництві полімери широко застосовуються в якості покриттів. Стосовно лікарських речовин ці покриття виконують численні функції, такі, наприклад, як ліквідація неприємного смаку, дезодорація, запобігання дії вологи і повітря, регулювання тривалості переходу ліки в розчин. На практиці покриття дуже часто виконує одночасно декілька функцій, але все ж основний з них залишається стабілізація лікарського речовини-вона полягає в тому, щоб запобігти його деструкцію при зберіганні, не допустити контакт з водою в процесі приготування, виключити взаємодію з іншими препаратами. Стабільність лікарських речовин в твердому агрегатному стані і механізм розкладання їх багато в чому ще не зрозумілі. Разом з тим велика практика дозволяє констатувати, що найчастіше ліки зазнає вплив води, і розкладання може початися навіть під дією її микроколичеств. Крім того, практика часто підтверджує правомірність гіпотези, що відноситься до гігроскопічності суміші речовин і яка говорить, що критична влагоемкость суміші дорівнює сумі критичних Вологоємна кожного компонента даної суміші. Характерні приклади такої залежності представлені графічно на рис. 37, де показано вміст води в аскорбінової кислоти і в порошках, в яких вона дрібно дисперговані [11].
Крім розкладання, обумовленого присутністю води, досить часто зміст ліки в фармацевтичному препараті знижується в результаті окислення киснем повітря. Зіставлення трьох типів таблеток вітаміну А - без покриття, покритих цукром і з покриттям з желатину - показало наступне. Після закінчення 24 міс. вміст вітаміну в першому випадком падало до нуля, тоді як в двох інших випадках коефіцієнт утримування перевищував 72%.
Покриття застосовуються також для підвищення стабільності твердих лікарських препаратів, але в будь-якому випадку бажаний результат може бути досягнутий тільки при використанні плівкових покриттів, що володіють водостійкістю і погано проникних для водяної пари, кисню і деяких інших речовин. Такі покриття називаються захисними.

Мал. 37. водостабільний аскорбінової кислоти і її порошкових (подрібнених до пудри) сумішей (І).

1. - Аскорбінова кислота 2 - 2% аскорбінова кислота - фенацетін- 3 - 2% аскорбінова кислота - ацетоанілід- 4 - 2% аскорбінова кислота - лактоза- 5 - 2% аскорбінова кислота - інозітол- 6 - 2% аскорбінова кислота - сахароза- 7 - 2% аскорбінова кислота - декстроза- 8 - 2% аскорбінова кислота - хлорид натрію-9 - 2% аскорбінова кислота - сольвоза- 10 - 2% аскорбінова кислота - пшеничний крохмаль;
2. - 2% аскорбінова кислота - тальк- 12 - 2% аскорбінова кислота - низькомолекулярна кремнієва кислота. Тонкі криві - коефіцієнт утримування (%) після закінчення 10 діб, товсті - після закінчення 30 діб.

Відео: Тест полімерного покриття Automagic № 70

У цукрових таблеток запобіжником є водний розчин цукру, і перед нанесенням покриття необхідно здійснити гідрофобізацію. Для захисних покриттів давно застосовуються шелак, полівінілацетат і деякі інші нерозчинні в воді полімери. При використанні вони втрачають природну здатність до дезінтеграції в живому організмі і елімінуються з нього в первісному своєму вигляді-таким чином, бажаний ефект не досягається. Отже, для покриттів треба використовувати такі речовини, які, поряд з оберігають властивостями володіли б здатністю до дезінтеграції під дією речовин живого організму. Виходячи з посилки, що рівні pH шлункового соку і рідини кишечника відрізняються, принципово можливо створити таку речовину, яка, розкладаючись кислотами шлункового соку, мало б стійкістю до дії води, т. Е. Активно діє в шлунку. Крім того, вже розроблені та реалізуються покриття, розчинні в обох середовищах - як в шлунку, так і в кишечнику. Мета всіх розробок полягала в тому, щоб створити покриває матеріал, максимально повно дезінтегрується в організмі, т. Е. Розчинний і в кислотах і в лугах, але не розчиняється при проміжних значеннях pH.
Способи отримання таких покриттів поділяються на дві різні методики. Перша полягає в тому, що полімеру, здатному до плівкоутворення, повідомляють розчинність, рівень якої залежить від величини pH. Так, спочатку вводять аміногрупи або основні заступники, повідомляють з`єднанню розчинність в кислих середовищах, а потім карбоксил або інші кислотні групи, надаючи тим самим розчинність в кишкової рідини. Наприклад, введенням в метилцеллюлозу бензил аминогрупп синтезують бензил амінометілцеллюлозу, розчинну в шлунковому соку, або ж пов`язують фталоільние групи з ацетатом целюлози, отримуючи ацетофталат, розчинний в кишкової рідини.
Друга методика полягає в тому, що отримують плівкоутворювальний полімер із з`єднання, що містить кислотні або основні групи. Наприклад, полимеризуют вінілпіридину або метакрилової кислоти або відповідні їм аналоги, отримуючи в кожному окремому випадку високомолекулярний матеріал для покриттів, розчинний відповідно в шлунку або В кишечнику. Сополимеризацией ж обох сполук можна синтезувати речовину, здатну розчинятися в обох середовищах - шлункової і кишкової. Деякі сополімери такої групи представлені в табл. 35 [12].

Таблиця 35. Сополімери, що володіють розчинність в шлунковому соку і кишкової рідини [12]

Основні характеристики захисних плівок, безпосередньо пов`язані з їх охороняють властивостями, - це волого- і водостійкість. Картінін хлорид, як відомо, проявляє сильну схильність до влагопоглощенію- його таблетовані, а потім наносили покриття з різних кополімерних матеріалів. На рис. 38 характеризується гидрофобное дію оберігають покриттів в порівнянні з незахищеними таблетками [12]. Всі випробування були проведені при 90% відносної вологості і температури 25 ° С. З кривих видно, що вологопоглинання залежить від тривалості витримування таблеток в середовищі з високою вологістю. Гідрофобні ефект полімерних плівок проявляється у всіх випадках однозначно.
Дезінтеграція полімерного матеріалу всередині живого організму являє собою найважливішу стадію, що передує всмоктуванню, і в якості характеристики покриває матеріалу відіграє визначальну роль. У зв`язку з цим слід підкреслити, що умови всередині травного тракту мають суто індивідуальний характер і досить суттєво різняться у різних пацієнтів. Навіть у одного і того ж індивідуума ці умови в різний час неоднакові. Отже, можна говорити про виняткову складність всього процесу резорбції і засвоєння, тому випробування на дезінтеграцію матеріалів всередині живого організму необхідно проводити на якомога ширшому контингенті.
Мал. 38. вологопоглинаючого здатність таблеток картініна хлориду і захисний гідрофобний ефект кополімерних покриттів (12).

1 без покриття-2 - 4-вінілпіридину-метакрилова кислота - метілакрілат- 3 - 2-вінілпірідінмета- Крилова кислота - метілакрілат- 4 - 2-вініл-5 етілпірідінметакріловая кислота - Метилакрилат.

Була досліджена здатність дезінтегрованих в людському організмі полімерних покриттів двох різновидів: розчинної тільки в шлунку, і розчиняється як в шлунку, так і в кишечнику. Всі пацієнти в кількості 131 людини поділені на три групи: до першої належать ті, кому був введений вітамін В2 у вигляді таблеток без покриття-до другої групи включені пацієнти, яким вводили таблетки вітаміну В2 з покриттям, які представляють собою розчинний в шлунку сополимер 2-вініл -5-етілпірідіна зі стіролом- до третьої групи належать пацієнти, які взяли таблетки того ж вітаміну з покриттям, розчинним в обох середовищах - шлунка і кишечника - і представляє собою потрійний сополімер 2-вініл-2-етілпірідіна з метакрилової кислотою і метилакрилатом. Після введення таблеток вимірювали кількість елімініруемого з сечею вітаміну В2 результати вимірювань представлені в табл. 36 [13].
У пацієнтів третьої групи всмоктування протікає дещо повільніше порівняно з таким у осіб першої групи, проте до тих пір, поки не пройшло 6 ч від. початку резорбції, середній вміст вітаміну в сечі пацієнтів обох груп приблизно одного порядку. Звідси випливає, що обидва різновиди таблеток можна розглядати як повністю дезінтегрується в живому організмі. Що ж стосується пацієнтів другої групи, які взяли таблетки з покриттям з сополимера 2-вініл-5-етілпірідіна зі стиролом, то у них вміст вітаміну В2 в сечі не перевищує 70% від відповідного показника у осіб першої групи-отже, в даному випадку покриття дезінтегрується в організмі не повністю.
Відомі високомолекулярні матеріали для покриттів, які поряд з водовідштовхувальними властивостями володіють здатністю розчинятися в травному соку і, отже, можуть функціонувати у вигляді розчинів в органічних розчинниках при повній відсутності води. Вони використовуються в якості плівкових покриттів, а останнім часом набули досить широке застосування і як речовини, що перешкоджають проникненню води в таблетки з цукровим покриттям.
Таблиця 36. Середній вміст вітаміну В2 в сечі пацієнтів [13].

Перевагу саме плівкових покриттів обумовлена декількома прічінамі- по-перше, тим, що незначна товщина плівки дозволяє виготовляти таблетки малого розміру-по-друге, тим, що такі покриття, будучи за своєю природою високомолекулярними, досить стабільні як щодо гідрофобності, так і за фізичними властивостями. Вони технологічні, розкид характеристик готових таблеток дуже невеликий, а простота виготовлення дозволяє гранично полегшити і прискорити всю технологію. Розчинність покриття впливає як на зовнішній вигляд готової лікарської форми, так і на стабільність останньої, особливо важливу, наприклад, при храненіі- крім того, розчинність вкрай важлива і в аспекті дезінтеграції препарату усередині організму. Нарешті, розчинність є дієвим фактором і в біологічному відношенні, бо дуже часто саме плівкове покриття обсахаренной таблеток забезпечує більш повний захист ліки, ніж охороняє покриття.
Розчинність, як відомо, виражається двома параметрамі- статичним і динамічним: ступенем і швидкістю розчинення. Стосовно до нанесення покриттів на лікарські препарати важливіший другий фактор. Швидкість розчинення виражається формулою (2), виведеної на підставі дифузії:
(2)
де С - концентрація речовини, розчиненого час t- Cg - концентрація насиченого розчину (ступінь розчинення) - D - постійна діффузіі- К - видима постійна швидкість розчинення.
В цілому процес розчинення лімітується стадією діффузіі- крім того, він залежить ще і від стадії набухання полімеру. Так, відомі, повідомлення про помітне зниження швидкості
саме внаслідок набухання. При розчиненні високомолекулярних сполук найбільші труднощі пов`язані зі ступенем розчинення і з постійною дифузії, оскільки обидва ці показники дуже низькі. Якщо говорити про показник D стосовно всіх з`єднань взагалі, то відповідно до формули Арнольда (Arnold) він тим менше, чим більше молекули речовини, в разі ж високомолекулярних сполук цей параметр знижується на цілий порядок.
Ацетофталат целюлози, розчинний в кишечнику, є високомолекулярним електролітом. Як видно з кривих на рис. 39, швидкість його розчинення не тільки визначається рівнем pH, але залежить ще і від іонної сили [14]. За сучасними уявленнями, це обумовлено тим, що властивості полімеру, так чи інакше корелюють зі ступенем його розкладання Cs, відрізняються крайньою нестабільністю, бо дуже сприйнятливі до зовнішніх впливів, зокрема до впливу розчину електроліту.
Переважна більшість плівкових покриттів представлено високомолекулярними речовинами, і, отже, необхідно розташовувати основними відомостями про можливості цих полімерів, зокрема про фізичних динамічних властивостях, наприклад, про міцність на руйнування. Найбільш загальним способом визначення динамічних характеристик є, як відомо, випробування на напругу-деформацію- перший параметр висловлюють зазвичай через а, другий - через е. На рис. `40 Показана загальна модель кривої залежності деформації від напруги [15]. З цієї кривої можна визначити значення модуля Юнга Е, межі текучості оу, міцності при розтягуванні ів, граничного подовження їв і інші характеристики полімерного матеріалу для покриттів. Модуль Юнга виводять з градієнта початкового прямолінійного ділянки кривої напруги-деформації за формулою: E = cIg / cIe = gl / sl
На рис. 41 представлено п`ять різновидів кривих даного типу. Як покривають матеріалів використані такі полімери, які мають твердістю і пластичністю (ударною в`язкістю), т. Е. Переважними є матеріали з високим модулем пружності і межею плинності, а також хорошою міцністю при розтягуванні і великим відносним подовженням.

Мал. 39. Вплив рівня pH і іонної сили на швидкість розчинення ацетофталат целюлози (14) (розчинення в 200 мл фосфатного буфера при 37 ° С). 1 - 1/10 М- 2 - 1/30 м.
Мал. 41. Різні конфігурації кривих напруги-деформації (15).
1 - речовина м`яке, непрочное- 2 - тверде, хрупкое- 3 - тверде прочное- 4 - м`яке вязкое- 5 - тверде в`язке.
Мал. 40. Характерна крива напруги-деформації (15).

Для спрощення методики випробувань в якості зразків часто використовують листи фільтрувального паперу, просочені розчином досліджуваного високомолекулярного матеріалу. Хіра і співр. [16] вимочували відчувають зразки у воді: за основну характеристику легкості дезінтеграції полімерного покриття брали зниження його розривної міцності. Було однозначно встановлено, що і вологоємність покриття, нанесеного на таблетку, і зниження його розривної міцності змінюються сімбатно- це видно з графіків на рис. 42. Внаслідок своєї високомолекулярної природи матеріал покриття здатний пропускати гази, і рівень проникності (коефіцієнт пропускання) безпосередньо відбивається на захищає дії покриття по відношенню до лікарської речовини. Отже, газопроникність теж відноситься до найважливіших характеристик покриттів. Основною проблемою тут є проходження кисню і водяних паров- особливо важливо всіляко перешкоджати проникненню останніх. Цей показник сильно змінюється в залежності від природи покриває матеріалу і різновиди присадок.

Мал. 42. Порівняння гігроскопічності і міцності при розтягуванні деяких полімерів, використовуваних як покриття для таблеток (18).
1 - полівінілпірролідон- 2 - полівінілацетат- 3 - цетиловий спирт-4 - шеллак- 5 - віск.

Мал. 43. Модель проходження газу через плівку.
Проходження газу через високомолекулярні плівки зазвичай визначається стадією дифузії, а саме молекули газу розчиняються у полімерної мембрани і відповідно до перепадом концентрацій дифундують через неї.
Як видно з рис. 43, газоподібна речовина проходить через плівку завтовшки I і площею поверхні А в тому випадку, коли тиск газу на обох сторонах плівки має певний перепад, т. Е. За умови Раgt; Рь. Коли концентрація газу по відношенню до Ра становить Са, а по відношенню до Р дорівнює С - створюється градієнт концентрацій, внаслідок якого в плівці товщиною I концентрація газу падає від С до С. Якщо константу дифузії газу через плівку висловити через D, то кількість Q газу , яке в умовах стаціонарного перебігу процесу з постійною швидкістю пройде через плівку за час ty буде описуватися наступною формулою:3)
Далі, висловлюючи константу розчинення газу в полімерній мембрані через 5, отримаємо:
Таблиця 37. Константи проникності для парів води деяких полімерних матеріалів [17] [Р-1011 г / см.с.см рт. ст.]

Звідси випливає:
(5)
Нарешті, якщо прийняти, що P = DS1 вийде такий вислів:
(6)
Величина Р залежить від константи розчинення газу в плівці і від постійної дифузії. Вона являє собою коефіцієнт пропорційності, який визначається для кожного окремого високомолекулярної речовини, і має назву постійної пропускання. Розмірність останньої [г-см / см2 з-см рт. ст.].
У табл. 37 наведені результати емпіричного визначення проникності деяких полімерів для парів води [17]. З цифрового матеріалу видно, що шелак характеризується найменшою влагопроницаемостью. Це обумовлено тим, що в його молекулах міститься мало карбоксильних груп з сильним спорідненістю до води. Похідні ж целюлози, як відомо, крім карбоксилу, містять в своїх молекулах ще і гідроксильні групи, тому їх константи влагопроницаемости досить високі. Якщо захисні плівки виконуються з гідрофобних полімерів, які містять полярних груп і не мають великих бічних ланцюгів, проходження парів води через такі плівки тим повільніше, чим більше їх товщина.
Застосування покриттів, що не розчиняються в шлунку, але розчинних у кишечнику, перешкоджає втраті лікарської ефективності під дією кислот шлункового соку, виключає побічні дії медикаменту по відношенню до шлунка і, нарешті, підвищує дієву концентрацію лікарської речовини в кишечнику. Крім того, воно дає можливість регулювати тривалість і локальну спрямованість дії лікарського препарату. Як матеріал для таких покриттів використовуються карбоксилсодержащими полімери, що володіють здатністю розчинятися у воді при перевищенні деякого рівня pH. У табл. 38 показана розчинність покриттів такого типу, найбільш широко використовуваних в даний час [18]. Покриття, створені на основі розчинних в кишечнику речовин, мають назву кишкових покриттів (enteric coating) - лікарські форми з таким покриттям називають препаратами кишкової дії.
Найважливіша проблема, пов`язана з розробкою медикаментів кишкової дії, полягає в тому, за якою методикою і на якому рівні визначати pH їх розчинів. Швидкість проходження препарату через шлунок надзвичайно нерегулярна і коливається в широкому інтервалі значень в залежності від індивідуальних особливостей пацієнта і ряду інших чинників. Таким чином, динаміка розробці і засвоєння ліків змінюється теж дуже сильно. Ще одна складність полягає в тому, що можлива неповна дезінтеграція покриття на всмоктуючих ділянках, яка тягне за собою різкі зміни в кількості засвоюється ліки. Кислотність шлункового соку залежить від індивідуальних фізіологічних особливостей пацієнта і коливається дуже сильно, а тому зазнає змін і рівень pH тонких кишок, де резорбується основний обсяг лікарської речовини.
Таблиця 38. Розчинність кишкових покриттів [18]

Це розглядається як причина неоднакового всмоктування і лікувального ефекту у різних індивідуумів.
Таблиця 39. Порушення кислотності шлунка і зміст в сечі вітаміну В2 через 24 годин після введення у вигляді препарату кишкової дії [19]

Дані, наведені в табл. 39, характеризують резорбцію вітаміну В2 в кишечнику пацієнтів з порушеною кислотністю [19]. Цифри дозволяють стверджувати, що кислотний фон шлунка відіграє набагато значнішу роль, ніж передбачалося. Так, розгляд кінетики дії ліки, область всмоктування якого строго локалізована лише тонкими кишками, показує, що бажаний ефект, т. Е. Задовільний рівень резорбції медикаменту, може бути досягнутий тільки в тому випадку, якщо йому повідомлено здатність розчинятися в кишечнику в умовах досить низької pH.
При використанні форм кишкової дії спостерігаються і такі випадки, коли препарат проходить через тонкі кишки, т. Е. Через область всмоктування основного обсягу ліки, абсолютно не дезінтегріруясь. На сучасному рівні знань подібного роду аномалії нездоланні, тому бажано вводити за один прийом, коли число одиниць невелика, не таблетки, а велика кількість гранульованого препарату. Тим самим досягається можливість пропустити через шлунок весь призначений обсяг ліки у вигляді однієї безперервної серії-крім того, при цьому різко зростає повторюваність (відтворюваність) актів всмоктування, а також збільшується реальність дезінтеграції.
На рис. 44 показані результати, отримані при прийомі ацетилсаліцилової кислоти пацієнтами (8 осіб). Застосовувалися таблетки, розчинні в кишечнику в умовах рН = 6, а також гранули кишкової дії. Криві характеризують коливання у всмоктуванні ацетилсаліцилової кислоти, зумовлені індивідуальними фізіологічними особливостями організму пацієнтів.

Мал. 44. Концентрація ацетилсаліцилової кислоти в сироватці крові пацієнтів (8 осіб) після введення кожного 1 г її у вигляді гранул кишкової дії або таблеток.

А- гранули- максимальна концентрація
4,8-6,3 мг / дл, тривалість 4-10 год-Б - таблетки- максимальна концентрація
2,9-8,2 мг / дл, тривалість 6-14 год.

Очевидно, що при прийомі гранул кишкової дії такі коливання набагато менше, ніж при розробці з таблеток. Таким чином, можна констатувати, що умови проходження лікарських препаратів через шлунок є визначальним моментом. Звідси випливає, що об`єднання швидко розчиняються гранул з гранулами кишкової дії в єдиному фармацевтичному комплексі дозволить створити високоефективну лікарську форму пролонгованої дії.
Дуже часто практикується введення в полімери пластифікаторів. Тим самим знижують точку стеклования і температуру розм`якшення полімеру, зменшують модуль пружності, підвищують гнучкість і ударостійкість, знижують крихкість і ламкість і взагалі модифікують полімери в бажаному напрямку. Вплив пластифікаторів на проникність плівок по відношенню до парам води - дуже важливий показник, оскільки до тих пір, поки кількість введеної присадки не досягає деякого певного мінімуму, вона знижує паропроникність плівки. У табл. 40 наведені цифри, що характеризують вплив деяких пластифікаторів на ацетофталат целюлози, який використовується в якості покриття для лікарських форм кишкової дії [21]. Цифри показують, що швидкість проходження парів води і гігроскопічність при введенні пластифікаторів уменьшаются- загальне ж вплив останніх на тривалість дезінтеграції практично невелика.

Таблиця 40. Вплив пластифікатора на покриття з ацетофталат целюлози [21]

Свого часу найбільш широко використовувалися такі пластифікатори, як дибутилфталат, бутілфталілбутілгліколят, триацетин, пропіленгліколь і їх аналоги, проте зважаючи на токсичності похідних фталевої кислоти її ефіри були зняті з виробництва.
Вельми відповідальна роль належить також розчинників полімерів для плівкових покриттів. Вибір розчинника важливий з точки зору відносного подовження і міцності пленкі- зрозуміло, що розчинник повинен відповідати кожному окремому полімеру. В ході нанесення покриття розчинник видаляють шляхом звичайної конвекционной сушки, проте далеко не виключені випадки, коли навіть після неї розчинник все ще затримується всередині полімеру. Отже, проведення курсу медикаментозного лікування, пов`язаного з прийомом великої кількості лікарських препаратів з покриттям, загрожує небезпекою токсикозу розчинником, а тому необхідно самим ретельним чином контролювати можливість утримування залишків розчинника в полімері. Оскільки в процесі фармацевтичних операцій розчинник випаровується, виникає небезпека токсикозу при його абсорбціі- можливо також загоряння. Крім того, останнім часом всі ці питання посилилися в зв`язку з відомими проблемами екологічного захисту і забруднення навколишнього середовища. На закінчення слід зазначити, що в міру розвитку техніки і технології сушіння в псевдозрідженому шарі в останні роки почалися експерименти по використанню водних диспергент.

Відео: IFO-технологія. Нанесення захисного покриття