Полімеризація лікарських речовин - полімери медичного призначення

Відео: Стандарт GMP - Good Manufacturing Practice - Належна виробнича практика

Як загальне правило синтетичні лікарські речовини, що вводяться в людський організм, мають молекулярну масу в межах до 1500, а у більшій частині таких препаратів цей показник не перевищує 500. Взагалі від полімерних лікарських речовин очікують, що медикамент, пов`язаний з полімером, буде поступово отщепляться, і завдяки цьому можна буде регулювати тривалість дії ліків, припиняти або стабілізувати його взаємодія з іншими речовинами, ліквідувати неприємний запах і поганий смак, виключити токсичність препарату-взагалі можна буде здійснювати найрізноманітніші модифікації і поєднання і знаходити несподівані рішення. Позитивні наслідки пролонгованої виділення (ликвации) введеного в організм ліки виявляються в регулюванні терміну дії і в можливості точного витримування дозування. Можна розраховувати, що вдасться полегшити або взагалі запобігти різного роду побічні дії і небажані впливу препарату шляхом різкого підвищення його локальної концентрації або придушення дифузії в ті тканини, для яких він не показаний.
Необхідно, щоб високомолекулярний медикамент, будучи введений в організм, зазнавав ферментативний або неферментативне гідроліз і в результаті звільняв низкомолекулярное лікарська речовина. У зв`язку з цим були проведені експерименти, спрямовані на те, щоб здійснити поликонденсацию функціональних груп такого речовини в полімері високої активності (передбачається, що останній містить заміщають групи типу ОН, СНТ, СООН і NH2). Фармакологічно активні функціональні групи лікарської речовини прийнято називати групами профілюючого дії. Коли такі групи з мономірних переводять в полімерні, найважливішим фактором стає взаємозв`язок між функціональними групами фармакологічної активності, т. Е. Групами профілюючого дії і групами, здатними до поліконденсації.
Відомо, що п-феніламіноаллілсульфід виявляє сильну протипухлинну дію, однак він токсичний, тому застосування його в якості медикаменту сильно обмежена. У зв`язку з цим робилися експерименти з метою полимеризовать дане з`єднання і знизити тим самим його токсичність [4].
Шляхом взаємодії гомополимера (III) ангідриду (II), отриманого з п (діхлоретіламіно) фенілгліціна (I) і фосгену, з ангідридом глутамінової кислоти синтезували сополимер (IV):

В результаті вдалося зменшити токсичність навіть до нижчого рівня, ніж передбачалося, проте і опухолеподавляющая функція при цьому теж майже зникла.
Була запропонована і інша методика [5]. Етеріфіціруя метакриловой кислотою трополон (V), що володіє протипухлинною активністю, отримали мономер (VI) - його полимеризоваться до (VII). Процес йде за схемою:

З приводу описаної методики повідомлялося, що токсичність отриманого з`єднання впала, а протипухлинну активність його вдалося посилити тканинним культурірованіем.
З точки зору молекулярної фармакології цілком правомірна акцепторная теорія, згідно з якою групи профілюючого дії, т. Е. Фармакологічно активні функціональні групи, будучи введені в живий організм, утворюють в ньому комплекси з конституційними полімерами типу білків, і це викликає біологічні реакції, в результаті яких проявляється лікарський дію препарату. Якщо акцепторная теорія застосовна до наведеними схемами, то можна стверджувати, що проблема зводиться до зміни характеру активності полімеру. Так, в першому випадку дія факторів, що викликають і стимулюють алкілування, через просторових труднощів в полімерах слабшає. У другому випадку полімер майже не втрачає здатності реагувати з акцептором. У табл. 33 наведені характерні приклади полімеризації лікарських речовин низької молекулярної маси і результуючі зміни їх фармакологічної дії.

Відео: Російський ринок захистять від імпортних медичних виробів

Таблиця 33. Отримання полімерів з лікарських речовин низької молекулярної маси і результуючі зміни їх фармакологічної дії [6]

Способи полімеризації: А - поліприєднання з реакційним полімером- Б - гомо- чи сополимеризация низкомолекулярного лікарського речовини-В - аддукціонно сополіконденсація- Г - вінільні полімерізація- Д - полімеризація з розкриттям циклу-~ - результати сумнівні
Ні в якому разі не обов`язково, щоб високомолекулярний медикамент володів водорозчинністю, але те, щоб його полімерний фрагмент, який залишається в організмі після розкладання препарату, що не був токсичним абсолютно необхідно.
Коли лікарську форму приймають перорально, резорбція полімеру в травному тракті практично не спостерігається і проблем не виникає. Якщо ж ліки вводять будь-яким іншим шляхом, то відразу ж виникає питання про елімінування з організму полімерних залишків медикаменту, і питання це переростає в складну проблему. У тому випадку, коли полімер розчиняється в воді, проникність біологічних плівок (в залежності від ступеня полімеризації і молекулярної конфігурації) зростає і з`являється небезпека токсикозу, аналогічного тому, який був описаний в першому розділі глави.
Коли агенти типу пігментів і інших добавок до харчових речовин аж ніяк не призначені для розробці і засвоєння, все ж абсорбуються, цілком можливо прояв самих різних побічних дій (спостерігається, наприклад, канцерогенну дію). Придушувати негативні явища подібного роду можна шляхом використання полімерів. Засвоєння їх в травному тракті зовсім небагато, а по тому, природно, вкрай мала і ймовірність токсикозу. Практична ж цінність полімерних медикаментів вельми велика. Отже, необхідно пов`язувати лікарські речовини з полімерами такими хімічними зв`язками, які були б досить міцні, щоб не розриватися в організмі.
Добре відомий процес, описаний ще в 1969 р [7]. Аміногрупу жовтого азокрасителя (VIII) з групи харчових пігментів вводили у взаємодію з метакріламідом (IX) з подальшою полімеризацією. Таким чином було
синтезовано високомолекулярне речовина жовтого кольору, структурна формула якого і загальнасхема синтезу такі:
Спектр у видимій області отриманого полімерного пігменту в першому наближенні збігається зі спектром вихідного мономера- теплостійкість і стійкість до дії світла значно вище. У сечі тварин полімерний пігмент що невиявлений, але в екскрементах міститься у великій кількості. Отже, в травному тракті отриманий полімер резорбируется, і токсичність його безсумнівно нижче, ніж у мономера. Взагалі пігменти і барвники містять широку гаму функціональних груп, а тому використання їх в реакціях межфазной поліконденсації дасть можливість синтезувати в м`яких температурних умовах найрізноманітніші високомолекулярні пігменти.