Отримання антітромбогенних полімерних матеріалів - полімери медичного призначення
Вище вже наголошувалося і підтверджувалося даними табл. 23, що будь-який з використовуваних в даний час комерційних полімерів широкого призначення обов`язково надає коагулююча дія на кров. У табл.23 наведені тільки такі результати, які були отримані in vitro, однак і в умовах in vivo картина в принципі та ж, якщо виключити розбіжності, пов`язані з методикою експериментів. У попередньому розділі було розглянуто природний механізм згортання крові і утворення тромбу. Зі сказаного очевидно, що для запобігання тромбозу необхідно виключити активацію фактора XII, що є основним ініціатором всієї кінетичної біологічного ланцюга, і не допустити адгезію еритроцитів. На питання про те, яким є найбільш результативний цикл операцій для досягнення цих цілей, однозначної відповіді поки не отримано, і керівництва з проектування медичних матеріалів, на жаль, ще не створено. Проте, по шляху створення антітромбогенних полімерів вже були здійснені дослідження методом проб і помилок [13, 14, 15, 72].
Нижче в загальних рисах розглянуті деякі практичні приклади, взяті з цих досліджень. Щодо основних принципів узагальнення (класифікації) полімерних матеріалів в аспекті їх гемосумісність і антітромбогенності існує досить багато точок зору і уявлень. У нашій чолі виклад ведеться відповідно до такої класифікаційної схемою.
Класифікація антітромбогенних матеріалів
Відео: Полімерні композиційні матеріали з традиційними і нанодисперсних наповнювачами
- Ослаблення взаємодії зі складовими крові Інертна поверхню
Поверхня, що несе негативний електричний заряд Неоднорідна структура Гідрогелі
- Використання субстанцій, що перешкоджають утворенню тромбів Застосування гепарину
Фіксація за допомогою системи розчинення фібрину самомоющаяся дію
Відео: Лабораторія синтезу пластмас
- Використання самого організму, як такого Формування епітелію
біоматеріали
інертна поверхню
Як об`єкт розгляду були обрані гідрофобні полімери в доцільності такого вибору переконує відоме положення про те, що при низьку поверхневу енергію і меншої активності досягаються кращі результати. Найбільш типові представники таких полімерів - силіконовий і фторсиліконової каучуки і тефлон. Всі ці високомолекулярні матеріали в даний час виробляються в промислових масштабах у вигляді продуктів медичного класу чистоти. Силіконовий каучук має гарну технологічністю, високою гнучкістю і в зв`язку з цим широко застосовується в медичній практиці, однак з точки зору антітромбогенності він не задовольняє вимогам. Мало того, є повідомлення, що він схильний адсорбувати з крові холестельних моментів було запропоновано використовувати фторсілікон (політрофторптерін і ліпіди і в результаті легко деградує. Щоб уникнути зазначених отріцаропілметілсілоксан), що представляє собою продукт введення в силікон негативних полярних груп. Втім, за всіма передумовами, ефективність такого матеріалу не досягне очікуваного рівня.
Тефлон перевершує силікони по схильності викликати тромбоз, проте в даний час він порівняно успішно застосовується в якості твердого медичного матеріалу. У вигляді тканини його використовують для штучних кровоносних судин, а останнім часом з`явилося нове виріб - фібрильованої тефлон, відомий під назвою Expanded teflon. Судячи за деякими даними, застосування його для виготовлення штучних кровоносних судин дало позитивні результати. Однак це пояснюється не тільки хорошою тромборезістентностью матеріалу, а швидше за все можливістю застосовувати його для освіти епітеліальної тканини.
Поверхня, що несе негативний електричний заряд
На поверхні кровоносної судини, що стикається з потоком крові, виникає негативний потенціал . На основі цього були здійснені досліди з метою створення за аналогічною моделі такого ж y-потенціалу і на поверхні синтетичного пластика. Успішних результатів поки не спостерігалося.
Відомо [13], що ендотелій кровоносних судин має електропотенціал з зарядом від -3 до -13 мВ, причому концентрація вільних електронів ендотелію становить від 6 * 1012 до 12 * 1012 на 1 см2. У зв`язку з цим були досліджені полімери, що несуть негативний поверхневий заряд, і високомолекулярні речовини з хорошою електропровідністю, зокрема, карбоксіцеллюлоза, сульфовані полістирол, Хлорсульфірованний поліетилен, полііонні комплекси (полікатіонние і поліаніонні з надлишком тих або інших іонів), а також різного роду полімерні електрети [13, 14]. Як і очікувалося, результати виявилися не тільки не однозначними, але навіть не були певними. Дуже часто виявлялося, наприклад, що негативному заряду відповідає навіть найкраща антітромбогенность, ніж позитивного, проте вдалося констатувати, що в разі наведеного електричному заряді (незалежно від того, позитивний він чи негативний) результати завжди хороші. Надмірна ж заряд будь-якого знака викликає небажаний ефект. Результати досліджень полііонних комплексів і поліелектретов повністю підтверджують цю закономірність.
Випробовувалися також методично більш складні способи, наприклад, домішували до поліуретаном активоване вугілля, надаючи полімеру підвищену електропровідність, або ж створювали і підтримували умови перебігу мікроелектротокі, ідентичні звичайним біологічним умовам, які спостерігаються в кровоносних судинах живого організму. Однак, якщо і вдавалося запобігти утворенню тромбу, то досягнення стабільного тривалої дії при відсутності травм тканин наштовхується, за відгуками, на значні труднощі.
Виходячи з того, що не тільки ендотелій кровоносних судин, а й складові клітин всередині крові представляють
собою частинки, що несуть негативний електричний заряд, можна стверджувати, що електричний заряд поверхні полімерного матеріалу є найважливішим фактором тромбоутворення. І все ж, незважаючи на важливість питання, всі роботи в цьому напрямку привели лише до вельми туманним, далеко не однозначних результатів. Цілком ймовірно, це обумовлено декількома причинами. Визначення щільності поверхневих електричних зарядів і профілю їх розподілу становить труднощі, характерні саме для синтетичних полімерних матеріалів. Значні ускладнення привносяться розкладанням високомолекулярних електролітів, коливаннями стабільності і тривалості функціонування полімерних Електрети. Більш того, існує комплекс факторів, що складне вплив на адгезію і освіту аггрегации тромбоцитів, а також на активацію згортання. Вони являють собою наслідок взаємодії (адгезійного, обмінного) білка крові з низькомолекулярними іонами (зокрема, Са2 +), гідратації і багатьох інших процесів.
неоднорідні структури
Дуже часто виникає необхідність використовувати біосумісний полімерний матеріал у вигляді еластомеру, наприклад, для виготовлення насоса для штучного серця. Для цього сприятливі блоксополімери, макромолекулярні ланцюги яких складаються з жорстких кристалічних сегментів відповідної довжини і одночасно з еластично-пружних, гнучких сегментів. У цьому напрямку було проведено багато досліджень і вдалося розробити кілька видів матеріалів, які за всіма передумовами повинні проявити дуже високу антітромбогенность.
Тромборезістентность звичайних поліуретанів не надто висока, але у блочного поліефіроуретана, що містить різнорідні сегменти, це властивість проявляється набагато більш чітко. Будовою такого сополимера відповідає наступна структурна формула:
Lyman і співр. [17] повідомляли про експерименти, пов`язаних зі зміною молекулярної маси поліефірних фрагментів сегментированного поліуретану такого типу в послідовності 425, 710, 1025 і 2025- оптимальний результат був досягнутий при 1025. Ці ж дослідники висунули гіпотезу, за якою дане явище обумовлене утворенням мікрофазової структури 3 -10 нм, т. е. з розмірами такого ж порядку, що і величина молекул білка крові.
Pіc. 25. Модель структури мікрофазового поділу стирол-бутадієнстирольного блоксополімерами (18),
Власне кажучи, за своєю природою надмолекулярних структури живих організмів ніколи не бувають гомогеннимі- вони неоднорідні, причому вельми часто включають мікродомени з гідрофільних і ліпофільних фрагментів. Причина цього ще не з`ясована, проте є підстави вважати, що подібна структура потенційно придатна для отримання антітромбогенних матеріалів. Зрозуміло, що створити надмолекулярну структуру, ідентичну структурі живого організму, надзвичайно важко, однак використання блок- або прищеплених кополімерів, що складаються з різнорідних сегментів з неоднаковими властивостями, за всіма передумовами, має виявитися досить перспективним для створення мікрофазового структур, що наближаються за розмірами до своїм природним прототипам.
Повідомлялося, що, крім описаного блоксополіефіроуретана, сополімери, одержувані блокової або прищепленої кополімеризації поліуретанів з полідіметілсілоксаном, мають сприятливим комплексом механічних характеристик у поєднанні з задовільною антітромбогенностью [16].
Останнім часом почалося виробництво блочного стірол- бутадієнстирольного терсополімера [18], що має структуру, модель якої представлена на рис. 25. Був запропонований спосіб модифікації терсополімера, заснований на тому, щоб, не зачіпаючи основний ланцюга, гідроксильованого тільки подвійні зв`язку бічних бутадиенового фрагментів, а потім, використовуючи реакційну здатність гідроксилу, приєднувати біологічно активні речовини і отримувати полімери, що володіють хорошою биосовместимостью [18]. Загальна схема процесу цілком переконлива, але ефективність способу поки ще не очевидна. Необхідно також дослідити, яким чином надмолекулярна структура описаних блоккополімерів і хімічну будову їх блок-фрагментів корелюються з тромбоутворення.
В даний час в промислових масштабах випускаються сегментований поліуретан і (прищепленої уретан-силіконовий сополимер під фірмовими назвами Biomer і Avcothane.
