Розробка медичних полімерів та біоматеріаловеденіе - полімери медичного призначення
ГЛАВА 5
ВЗАЄМОДІЯ ПОЛИМЕРОВ МЕДИЧНОГО ПРИЗНАЧЕННЯ З ЖИВИМ ОРГАНІЗМОМ. ВСТУП В БІОМАТЕРІАЛОВЕДЕНІЕ
Сакурай Ясухиса, АКАІКЕ Tocuxupo
Розробка медичних полімерів та біоматеріаловеденіе
Прогрес тонкої хімічної технології, особливо бурхливий в останні роки, викликав широкий розмах науково-дослідних робіт не тільки в області технологічних, зокрема будівельних полімерів, але і в сфері високомолекулярних речовин, які використовуються як функціональні матеріали. Кількість їх безперервно поповнюється новими полімерними речовинами, використовуваними в якості хелатов, каталізаторів, іонітів, фоточутливих матеріалів, напівпровідників, плівок з виборчої проникністю і багатьма іншими функціональними полімерами.
В даний час з полімерних матеріалів виконуються численні предмети медичного призначення. Асортимент їх дуже широкий: портативний обладнання щоденного лікувально-процедурного використання (шприци, різного роду трубки, ємності для транспортування крові та для ліків, піпетки, крапельниці, марля, медичні рукавички, перев`язувальні та інші лікувальні матеріали) - клінічне обладнання та інструменти (газові трубки і маски анестезіологічного призначення, шовні матеріали і нескладний хірургічний інструментарій) - предмети санітарії та гігіени- медикаменти і матеріали стоматологічного призначення (пломбувальні-косметичні матеріали і засоби для протезування та хірургічної стоматології) - обладнання для хіміко-медичних аналізів (мензурки, колби, хімічні стакани , пробірки, крани, піпетки) [1], штучні органи людського тіла (нирки, кровоносні судини, клапани, апарат серце - легені, водії ритму), [2, 3, 4]. Перерахування це далеко не повно, його можна було б продовжити [5]. Вельми показовим у цьому відношенні зростання випуску в США предметів портативного медичного обладнання в грошовому вираженні. Так, в 1958 р загальна вартість товарів щоденного лікувального використання в перекладі на ієни становила в США 8 млрд. Ієн, в 1965 р вона підвищилася до 22 млрд., В 1968 р.- до 74 млрд. Ієн, а в 1975 р . досягала вже 120 млрд. ієн [6].
На першій стадії розвитку полімерів медичного призначення їх основна роль зводилася до того, щоб в якості конструкційних пластиків замінити колишні технологічні матеріали.
Так, на зміну важким, крихким, швидко б`ється ємностей зі скла прийшли легкі, еластичні, гігієнічні балони для крові, виконані з полівінілхлориду, різні ємності для ліків з поліпропілену і поліетилену, шприци з поліпропілену і полістиролу і багато інших предметів широкої клінічної практики. Таким чином, в більшості своїй медичні полімери використовувалися або замість відомих матеріалів, що міцно увійшли в практику, або для деякого поліпшення їх характеристик, т. Е. Функції полімерів не виходили з цієї обмеженої області. Відмінність наступного етапу розвитку медичних матеріалів в тому, що на порядок денний висунувся питання про отримання набагато більш специфічних, так би мовити, спеціалізованих полімерів.
При надходженні хворого в клініку відразу ж постає питання про стратегію і тактику його лікування, і хоча та чи інша частка ризику при цьому неминуча, допомога йому починають надавати без зволікання. Ризик є завжди, і навіть при операціях з приводу апендициту випадки з летальним результатом становлять 0,3%. Якщо ж виробляється більш складне хірургічне втручання типу резекції шлунка, то ступінь ризику зростає настільки, що починає визначатися вже цілими відсотками. Нарешті, якщо немає іншого виходу, крім оперативного, то навіть 50% ризик не є перешкодою для операції. Взагалі основним критерієм будь-якого лікувального процесу є його ефективність. Лише оцінивши цей показник, кажуть
про безпеку. Якщо методика лікування може забезпечити як результативність (не нижче певного мінімуму), так і достатню безпеку всього комплексу лікувальних заходів, вона знаходить визнання і реалізується в клінічній практиці. Тут дана схема лікування піддається всіляким доопрацюванням і удосконаленням і піднімається на новий якісний щабель.
До полімерів медичного призначення пред`являються дві вимоги: безпека і функціональність. Говорячи конкретніше, питання ні в якому разі не зводиться до того, щоб полімери, вже апробовані практикою використання в інших областях науки і техніки, почали б застосовуватися в медицині. Проблема полягає в розробці принципово нових високомолекулярних матеріалів, призначених спеціально для медичних цілей-інакше кажучи, постає питання про абсолютно новий напрям - про дезайнірованіі медичних полімерів. Для створення таких матеріалів необхідно вивчити і витлумачити взаємодія синтетичних високомолекулярних речовин з біологічної середовищем, т. Е. З живим організмом не тільки емпірично, а й з науково-теоретичних позіцій- проектувати ж полімери слід на молекулярному рівні. Початковою стадією такого проектування є визначення молекулярної сумісності тих чи інших полімерних матеріалів з біологічної субстанцією, т. Е. Аналіз того, наскільки гладко протікає «взаємне звикання» цих середовищ на кордоні їх фазового поділу. Така проблематика переростає в абсолютно нову наукову сферу, що займає проміжне положення між медициною і технікою (технологією), т. Е. Розташовану якраз на стику цих дисциплін. Автори називають цю нову наукову область біоматеріаловеденіем.
Живий організм складається з найширшої гами різних клітин, утворених биомолекулами різної природи, всіляких типів, форм і різновидів. Клітини з`єднуються, агрегируются і утворюють тканину, яка також дуже неоднакова, гетерогенна і підрозділяється на безліч видів і типів, зокрема, епітелій, інтиму, ендотелій, кісткова, суглобова, нервова, сполучна та інші різновиди тканини. Різноманітні агрегації тканинних ділянок і областей в свою чергу з`єднуються в більші і завершення освіти, звані органами тіла-до них відносяться, зокрема, шкірний покрив, шлунок, серце, легені, печінку, нирки. Інакше кажучи, кожен орган тіла являє собою функціональний, точніше, монофункціональний, механізм постійної морфології, що виконує своє власне призначення. У свою чергу такі механізми зв`язуються, зрощуються і об`єднуються в завершені функціональні системи, що виконують цілі комплекси операцій, наприклад, опорно-рухового апарату, нервова, видільна, статева, кровоносна, дихальна, травна системи. Нарешті, все системи об`єднуються в загальний комплекс і утворюють складне полифункциональное ціле - єдиний живий організм.
Організм різко негативно реагує на контакт з чужорідним тілом, і якщо останнє введено всередину організму, він прагне виділити, відторгнути його.
Незалежно від того, яка природа цього чужорідного тіла, т. Е. Є воно біологічної субстанцією, призначеної для реплантірованія, металом або синтетичним речовиною, в будь-якому випадку домогтися сприятливого взаємодії і прийнятного співіснування обох середовищ, т. Е. Того, що називають биосовместимостью , є завданням надзвичайно непростий.
Отже, будь-який матеріал медичного призначення повинен мати гарну біологічну сумісність. Швидше за все, поняття биосовместимости слід охарактеризувати як звичку або сродство- саме такий зміст вкладають зазвичай в цей термін. Біологічна сумісність - поняття широке, ємне. Речовини, що володіють цією властивістю, утворюють вельми широку гаму. У неї входять матеріали для накладання хірургічних швів, які після закінчення певного терміну повинні резорбироваться і засвоїтися (як правило, ферментативно). З іншого боку, сюди ж відносяться матеріали, призначені для максимально тривалого функціонування в організмі без яких би то не було змін біодеградаціонного характеру (вони використовуються, наприклад, для створення штучних серцевих клапанів).
До біосумісним відносяться і такі матеріали, які сприяють якнайшвидшому згортання крові, і такі, які, навпаки, антітромбогенни, т. Е. Полімери діаметрально протилежної призначення. Таким чином, вимоги, що пред`являються до матеріалів медичного призначення, виключно різноманітні і багатогранні, а тому чітко витлумачити поняття биосовместимости і дати однозначну, але разом з тим вичерпну його характеристику - завдання надзвичайно скрутна. Необхідно розглядати конкретний зміст, що вкладається в поняття сумісності, стосовно цільовим призначенням кожного окремого полімеру.
Виходячи з такої посилки, можна уявити загальну картину біологічної сумісності медичних матеріалів в такий спосіб [8] (схема 6):
схема 6
Коли в організм вводять (імплантують) чужорідне по відношенню до нього речовина, він відразу ж починає різко реагувати проти цієї речовини, причому спрямованість і механізм реакцій найрізноманітніші і багатопланові. Біологічні, реакції такого роду можна резюмувати у вигляді картини, показаної на рис. 60.
Мал. 60. Схема реакції організму на імплантований в нього матеріал медичного призначення.
А. Хімічні фактори: основні складові (полімери) - речовини, що переходять в розчин (добавки, присадки, пластифікатори, іони) - продукти розкладання, денатурації, деградаційних ізмененій- домішки (наприклад, бактерицидні присадки). Б. Механічні фактори: зміни, розміри, характеристики поверхні, кінетичні чинники. В. Фактори температурно-електричного характеру. Г. Біологічні фактори: дія організму і мікроорганізмів. Д. Фізична характеристика: розміри, конфігурація, міцності, пружність і еластичність, втомні властивості, кріп, прозорість, теплопровідність, електропровідність, чутливість до променевої енергії, температура плавлення і розм`якшення, питома маса, твердість, вологостійкість, стійкість до стирання, газопроникність і інші властивості. Хімічна характеристика: водопоглинання, розчинність, абсорбційна спроможність, адсорбційна здатність, рівень pH, хімічна стійкість, стійкість до дії окислювачів і ферментів, стійкість до УФ опромінення, стійкість до біодеградаціонним змін і інші властивості. Біологічна характеристика: токсичність, схильність викликати запальні процеси, травна засвоюваність, антигенність, схильність викликати коагуляцію крові або гемоліз, канцерогенність і інші властивості. Е. Національність (раса), складання і габітус, вгодованість, імунні властивості, рухливість, умови циркуляції крові, розташування ділянки імплантації, вік, стать.
1 - швидка реакція всього організму: алергія, гостре отруєння, внесення інфекції, висока температура, нервово-паралітичну дію, утруднене кровообращеніе- 2 - уповільнена реакція всього організму: реакція антигенів і антитіл, негостре отруєння, утруднене функціонування внутрішніх органів, тератогенні аномальні явища і деформаційні рефлекси- 3 - швидка реакція на ділянці імплантації: гостре запалення, розпад і омертвіння тканини, активне втручання і екскремірованіе стороннього тіла, тромбообразованіе- 4 - уповільнена локальна реакція: хронічне запалення, освіту і зростання гранульоми, зростання сполучної тканини, осадження вапняних відкладень, зрощення, виразка, утворення злоякісної пухлини, розростання тромбів.
Перше і найголовніше умова, якому повинні відповідати полімери медичного призначення, полягає в тому, щоб організму не було завдано якоїсь шкоди. Отже, необхідно мати у своєму розпорядженні вичерпною інформацією про те, які чинники з боку полімеру є шкідливими по відношенню до організму. Відомо, що порівняно недавно полімери виконували в медицині тільки чисто механічні функції, т. Е. Використовувалися в якості конструкційних матеріалів, а тому кращими були найбільш інертні з них, по можливості не вступають в реакцію з організмом. До них ставилися полімери типу ненаполненного силіконового каучуку і політетрафторетилену. Коли речовина такого роду імплантують в тканину живого організму, останній генерує на цій ділянці тонку волокнисту плівку-оболонку, яка огортає стороннє тіло, т. Е. Инкапсулирует його. Таким чином, відбувається акцептування полімеру живим організмом. У свою чергу імплантат теж зазнає різного роду зміни під дією організму. Біофізіологічні фактори, що викликають біодеградаціонние зміни полімеру, можна представити у вигляді схеми, показаної на рис. 61.
Мал. 61. Біодеградаціонние зміни медичного матеріалу в живому організмі.
1 - треніе- 2 - ударна навантаження-3 - багаторазовий ізгіб- 4 - перехід в розчин (низькомолекулярні речовини, пластифікатори, продукти розкладання) - 5 - адсорбція (жири, білки, вода) - 6 - вапняні отложенія- 7 - розкладання основної макромолекулярной ланцюги-8 - розкладання бічних цепей- 9 - зшивання основних цепей- 10 - зшивання бічних цепей- 11 - ланцюгове разложеніе- 12 - нецепное разложеніе- 13 - статистичне разложеніе- 14 - обмежене разложеніе- 15 - природа хімічних зв`язків (первинна структура) - 16 - вплив суміжних груп і атомів (ефект заступників) - 17 - конформаційні перетворення-18 - кристалличность, орієнтованість, ступінь сшіванія- 19 - структура поверхні-20 - конфігурація- 21 - відношення до зовнішнього середовища (гидрофобность, гідрофільність).
Основна задача біоматеріаловеденія полягає в тому, щоб на молекулярному рівні досліджувати і чітко з`ясувати три питання: які полімери, під впливом яких чинників, яким чином змінюються. Говорячи про функціональність як такої, стосовно до медичних полімерів, перш за все необхідно з`ясувати, в чому власне полягає ця властивість. Перераховуючи конкретні функції і можливості штучних матеріалів в довільній послідовності, можна, мабуть, підсумовувати їх наступним чином.
Опорно-механічні функції (штучні кістки і суглоби).
Біоклеевие функції (хірургічні клеї, зокрема, клеї для кровоносних судин).
Кровоспинні функції (кровоспинні речовини).
Функціонування в якості покриттів на ранових поверхнях (штучна шкіра).
Здатність до резорбції і засвоєнню організмом (всмоктується матеріали для хірургічних швів і кровоспинні речовини).
Еластичність (штучна суглобова тканину, штучне серце).
Здатність до кисневого обміну (штучні легені, штучні еритроцити).
Функції замінника плазми (матеріали для транспортування рідких лікарських речовин-речовини, які замінять транспортується кров).
Медикаментозні функції (антивірусні, канцероподавленіе, антибіотична активність).
Здатність до адсорбції токсичних речовин (штучні нирка, печінка).
Функція повільного звільнення лікарської речовини (носії ліків, штучні секреторні залози).
Сенсорні функції (датчики і перепріемнікі медичного використання).
Функції передачі нервового збудження (штучні нерви- системи, передають серцеві імпульси).
Сумісність з біологічною тканиною (контактні лінзи, катетери для сечових шляхів).
Біосумісність з кров`ю (антітромбогенние матеріали для допоміжних серцевих насосів, катетерів для кровоносних судин, для виготовлення штучних кровоносних судин і клапанів).
На практиці досить рідкісні випадки, коли від того чи іншого полімеру потрібно, щоб він виконував тільки одну, строго лімітовану функцію, т. Е. Був матеріалом монофункціональних призначення. Як правило, медичні полімери працюють одночасно в декількох напрямках і являють собою поліфункціональні матеріали. Очевидно, що реалізація функціональних можливостей медичних полімерів немислима без їх найтіснішого взаємодії з живим організмом, і тут виникає абсолютно виняткова за складністю проблема, яка не має прецедентів серед всіх питань колишніх років. Це - проблема сумісності, або «взаємного звикання», між штучної та природної субстанціями.
Ядром проблеми біосумісності є необхідність безперервного збереження і стабільної підтримки цієї властивості на стійкому високому рівні.
Взагалі в наші дні про біоматеріаловеденіі як про нову сфері науки можна говорити лише в світлі загальних положень і підходів. Фундаментальні дослідження в цьому напрямку тільки ще смутно проглядаються і знаходяться в перспективі. Ні кількість відпрацьованих методів, здатне перерости в універсальну цілісну методологію, ні обсяг відкритих і доведених закономірностей, які перейшли на рівень загальновідомих істин, не можуть вважатися скільки-небудь задовільними. Швидше слід було б говорити про інший картині - про те, що біоматеріаловеденіе тільки зароджується, і лише сьогодні починається його поступальний рух.
Разом з тим саме біоматеріаловеденіе має з`явитися тим архімедовим важелем, який дозволить в кінці кінців створити ідеальні синтетичні матеріали медичного призначення. І не тільки це. Біоматеріаловеденіе можна з повним правом назвати такою наукою, яка досконально розбирає і розкриває найглибші закономірності взаємодії між біологічної, т. Е. Живою матерією і абиотической, неживої субстанцією, а тому є тим фокусом, де концентруються найбільш актуальні питання і основоположні інтереси всього сучасного природознавства.
