Можливості нових мембран для діалізу крові - полімери медичного призначення
Мембрани, що виконуються з целюлози, є єдиний з усіх типів промислових плівок, вироблених в широких масштабах, який здатний не тільки пропускати розчинені речовини (т. Е. Придатний для діалізу), але і відповідати при цьому найважливішій вимозі: мінімальне видалення при максимальній розривної міцності в умовах зростаючого механічної напруги. Мабуть, не буде перебільшенням сказати, що в даний час вся лікувальна стратегія, побудована на діалізі крові - від апаратурного оформлення до реальних результатів в сенсі самопочуття хворого, - повністю залежить від мембран з купрофана.
Слід зазначити, однак, що в міру збільшення числа людей, які живуть лише завдяки діалізу крові (в світі це число в 1976 р досягла 55 тис. Осіб), стали виникати і нові проблеми, про які раніше не припускали. До 1970 р, наприклад, переважала думка, що методика діалізу крові, будучи застосована до випадків хронічної ниркової недостатності, жодним чином не може вважатися гарантує засобом. Однак поступове, крок за кроком збільшення позитивних результатів даної терапії призвело до того, що сучасні зусилля спрямовані вже на те, щоб надати цьому лікувальному процесу характер повсякденності, «буденності», наблизити його до рядового хворому. Одним із кроків у цьому напрямку є підхід до питання про токсичні речовини середньої молекулярної маси. Інший аспект роботи полягає в тому, щоб введенням експрес-діалізу крові різко скоротити час, необхідний для кліренсу, і тим самим «соціалізувати» всю методологію, т. Е. Наблизити її до широких мас населення.
Стимулом до розгляду токсинів середніх молекулярних мас виявилося міркування, суть якого можна описати таким чином. Якщо діаліз на мембрані з купрофана здійснюють досить довго, то починаються раптом найрізноманітніші відхилення, зокрема, характерні неврози або специфічна пігментація. Причиною всіх таких явищ за всіма ознаками є поступове накопичення в організмі токсичних речовин високих молекулярних мас, т. Е. Таких токсинів, які дана мембрана видалити не в змозі. У період 1960-х років тривали дослідження в області мініатюризації діалізаторів, розробки нових, більш вдалих мембран і вишукування можливостей зменшення необхідної поверхні мембран. Принциповим зрушенням в цей період виявилася мініатюризація діалізаторів, що стала можливою завдяки використанню порожніх волокон. На деякий час інтерес до розробок нових мембран дещо знизився, однак на зміну прийшло нове погляд, суть якого можна поділити в такий спосіб. Якщо токсичні речовини середньої молекулярної маси видаляють, наприклад, за допомогою целюлозних мембран, то необхідно, по-перше, збільшити активну поверхню останніх, по-друге, вести діаліз повільно протягом досить тривалого часу (це відображено на рис. 14). Саме в цей період різні фірми приступили до виробництва діалізаторів, що характеризуються досить широкою активною поверхнею мембрани. Крім того, в практику було введено одночасне використання двох діалізаторів. Проблематику, основні вимоги та загальний рівень науково-дослідних робіт в області нових мембран можна звести до наступних п`яти пунктам.
- Необхідно підвищити проникність мембран по відношенню до токсичних речовин середніх молекулярних мас (в інтервалі від 300 до 3000), т. Е. Збільшити дифузійну здатність мембран в 2-3 рази в порівнянні з пропущенням купрофана.
- Стосовно розчинів низькомолекулярних речовин цілком достатньою є проникність купрофана, бо вона не пов`язана з небезпекою хворобливих явищ через дегідратації.
- Щоб уникнути дегідратації або гіпотонічній хворобі порядок швидкості ультрафільтрації повинен відповідати швидкості фільтрування через мембрану з купрофана. Бажано також контролювати процес ультрафільтрації, змінюючи тиск в залежності від стану хворого.
- Необхідно підвищити розривну міцність мембран в умовах вологопоглинання в порівнянні з міцністю купрофана. Говорячи конкретніше, для того, щоб зменшення кількості що подається на діаліз крові не знижувало Аналітичної здатності апарату, необхідно збільшити міцність мембрани при вологопоглинання, т. Е. Знизити відносне подовження в цих умовах. Крім того, треба забезпечити можливість використання безпечних клеїв, зокрема біологічних, а також передбачити з`єднання в розплаві.
- Необхідно знизити товарну вартість готових мембран і всіляко спростити і полегшити процедури контролю якості.
У зв`язку з тим що цільовим призначенням мембран є діаліз крові, надання тієї чи іншої з мембран здатності до пропускання досяжно, мабуть, або введенням всередину її води, або прокладкою в самій мембрані водопровідних канавок з диспергированием в воді розчинених речовин. Очевидно, що для цього слід повідомити мембрані пористу будову, причому субстанція, яка безпосередньо оточує пори, повинна володіти якомога вищою гидрофильности). Ідеальний варіант тут полягав би у тому, якби дана субстанція була в свою чергу облямована високо кристалличностью ланцюгами з сильно вираженою гидрофобностью. Якщо підвищити гідрофільність, то почне поліпшуватися спорідненість мембрани до води і сильно зросте пропускання розчинених речовин-однак різко знизиться міцність мембрани при вологопоглинання, і для використання при зростаючому тиску, т. Е. Для діалізу, вона стане непридатною. Саме ця обставина стала основною причиною невдачі циклу досліджень по мініатюризації діалізаторів (на синтетичних полімерних мембранах) в період 1960-х років.
Целюлоза, як відомо, являє собою високо молекулярне речовина, яке синтезується рослинами з використанням води в якості розчинника. Як конструкційний матеріал целюлоза в багатьох випадках є оптимумом, і це пов`язано з її кристалличностью, коли кристалічні ділянки перешкоджають течією макромолекул. При проектуванні синтетичних матеріалів таку особливість слід враховувати і використовувати. Відомо, що поліакрилонітрил розчиняється тільки в сильно полярних розчинниках. По-перше, це свідчить про яскраво вираженою когезионной схильності ланцюгів полімеру з утворенням агрегацій, по-друге, дозволяє уявити собі, що використання полиакрилонитрила як підкладку призведе до створення таких мембран, міцність яких при вологопоглинання буде знижуватися порівняно небагато. Відомо також, що поліакрилонітрил здатний взаємодіяти з великим числом високомолекулярних сполук, утворюючи цілий ряд сополімерів. Це властивість дозволило розробити багато способів модифікації діалізних мембран для підвищення їх диффузности. Вишукуються також методи поліпшення їх сумісності з кров`ю.
Широкий набір розчинників для полімерів поліакрилонітрильного ряду дозволяє застосовувати їх у самих різних технологічних варіантах, зокрема для формування порожнистих волокон. Фірмою «Монсанто» (США) був сконструйований диализатор, що функціонує на порожніх волокнах з сополімерів цього ряду. Апарат довели до рівня клінічних випробувань, проте подальші роботи над ним були заморожені.
Повідомлялося також, що шляхом кополімеризації полиакрилонитрила з мономером вініламінового ряду, наприклад, з вінілпіридину, і подальшої кватернізаціей з хімічним зв`язуванням гепарину можна додати поверхні мембрани здатність до запобігання згортання крові.
Принципова сторона питання ще не з`ясована. На превеликий жаль, подальші дослідження в цьому напрямку припинені.
Відомо повідомлення про те, що при використанні плоскої мембрани опір проходженню сечовини становить лише 17 хв / см (19 хв / см при використанні купрофана). Була також інформація про те, що в разі порожніх волокон зазначена величина різко зростає, досягаючи 60-125 хв / см.
Фірмою «Rhone Poulenc» (Франція) розроблений і випускається човноподібний диализатор типу багатошарового сендвіча з мембраною з поліакрилонітрилових полімеру. Точніше, основним матеріалом мембрани є сополімер акрилонітрилу, що містить 10% металлілсульфоната натрію. Цілком ймовірно, функції останнього полягають у тому, щоб, по-перше, збільшити спорідненість мембрани до води, по-друге, поліпшити її сумісність з кров`ю. З рис. 13 видно, що швидкість ультрафільтрації, здатність до пропускання речовин середньої молекулярної маси і механічна міцність таких мембран значно вище, ніж плівок з купрофана. З огляду на надлишково високої швидкості ультрафільтрації розглядаються мембрани можна використовувати в апаратах, розрахованих на мембрани з купрофана. Специфіка у тому, що їх встановлюють в модифікованих діалізаторів, в яких можна знижувати тиск на мембрану, зменшуючи тим самим швидкість ультрафільтрації.
В даний час в Національному інституті наукових досліджень * (США) знаходяться в процесі розробки мембрани з поліефіркарбоната, що містить одночасно гідрофільні і гідрофобні ланцюги у вигляді блоків:
Припускають, що для таких мембран характерний «мозаїчний» функціональний хімізм, а саме домени поліефірних складових з чітко вираженою гидрофильностью забезпечують хорошу проникність мембрани для розчинених речовин (див. Рис. 13), тоді як карбонатні ділянки бісфенона з високою гідрофобністю збільшують механічну міцність мембрани. Промислове виробництво таких мембран і діалізаторів на їх основі поки ще не розпочато, проте вже є повідомлення про клінічні випробування деяких апаратів, в яких частково використані нові мембрани. Деякі дані свідчать про виникнення проблем, пов`язаних з механічною міцністю мембран- спостерігалися також труднощі і відхилення, пов`язані з пропусканням. Вони обумовлені масовим числом диффундирующих субстанцій. Втім, стандартний зразок ще не створений, і будувати прогнози дещо передчасно.
* National Institute of Scientific Research.
Мал. 15. Фрагмент полого волокна з полісульфону.
1 - шар мікропористої подложкі- 2 - тонкий шар, що повторює всі вигини і нерівності поверхні.
Мабуть, саме значну перевагу нових мембран полягає в тому, що їх можна склеювати при нагріванні в ванні, причому, на відміну від купрофана, тут немає необхідності садити їх на жорсткий ущільнюючий каркас. Взагалі збірка всього діалізаторів надзвичайно проста-апарат легко піддається мініатюризації, маса його може бути зведена до мінімуму. Загальне враження таке, що новий диализатор внесе оновлююче початок у всю техніку очищення крові, оскільки всі традиційні діалізатори проектувалися з розрахунком на використання целюлозних мембран.
Повертаючись до мініатюризації, слід зазначити, що, за численними відгуками, весь апарат можна звести до розмірів, порівнянних з величиною сигарети. Взагалі, за всіма передумовами, подальший розвиток діалізаторів буде проходити під знаком створення мембран з блок- і прищеплених кополімерів, кожна ланцюг яких містить як гідрофільні, так і гідрофобні групи, або точніше, структурні фрагменти. У цьому ж напрямку, мабуть, буде розвиватися і хімія синтезу полімерів медичного призначення.
Мал. 16. Залежність кліренсу від молекулярної маси виведених з крові розчинених речовин. Тиск на мембрану 100 мм рт. ст. QB = 200 мл / хв-Qd = 500 мл / хв.
1 - порожнисті волокна (М-1) з стереокомплексів полиметилметакрилата, 0,61 м2-2-мембрана з купрофана, 0,72 м2 (плоский гемодіалізатор) - 3 - порожні волокна з целюлози (CDAK-M4), отриманої гідролізом ацетату целюлози, 1.3 м *.
В даний час фірмою «Amicon» (США) розробляються мембрани з порожнистих волокон на підкладці з термостійкого полімеру ароматичного ряду (полісульфону). Повідомлялося, що для нових мембран характерна здатність до дуже легкому пропускання розчинених речовин середніх молекулярних мас (див. Рис. 13). Ці мембрани відрізняються яскраво вираженою гидрофобностью. Для повідомлення високою диффузности їм надають пористу фактуру, причому поверхню контактування з кров`ю виконується максимально гладкою і рівною (рис. 15), тому що в протилежному випадку можливі механічні травми крові. Коли обсяг води, що видаляється при ультрафільтрації на пористих мембранах, починає перевищувати певний критичний рівень, використання сучасних, т. Е. Традиційних пристроїв для подачі діалізата загрожує небезпекою дегідратації організму і гіпотонії. Поняття термостойкости полімеру стосовно даної ситуації має той сенс, що навіть при високій температурі молекулярні руху полімерних ланцюгів стримуються, і полімер залишається стійким. Це пов`язано зі стабільністю макромолекулярних ланцюгів, що зберігається навіть тоді, коли в них входять молекули води, і хороша механічна міцність таких мембран при вологопоглинання цілком імовірна. Застосування полімерів такого типу, т. Е. Термостійких, для діалізних мембран має стати найвищою мірою ефективним. В даний час в широких масштабах досліджуються і випробовуються мембрани з полібензімідазолов.
Значні успіхи до теперішнього часу досягнуті в області дослідження плівок на основі ацетату целюлози в якості мембран для зворотного діффузіі- розглядаються вони і як мембрани для діалізу крові. Говорячи конкретно, визначаються такі, наприклад, характеристики, як залежність пропускання від ступеня ацетилювання, положення ацетилюється груп, технології виробництва мембран і інших параметрів. Безсумнівна важливість того, наскільки близько до оптимуму підібрано поєднання кристалічних і аморфних фрагментів полімеру (перші створюють механічну міцність мембрани, другі забезпечують її диффузность) - в зв`язку з цим необхідно враховувати коагуляцію в ході виробництва мембран.
Відомо, що сіндіотактіческій і ізотактичний стереоізомери полиметилметакрилата утворюють просторовий комплекс. Його використовували для формування порожнистих волокон, на яких повинен працювати новий диализатор. Як видно з рис. 16, в порівнянні з апаратами на мембранах з купрофана він буде володіти кращою здатністю до пропускання субстанцій середніх молекулярних мас, а також більш високим коефіцієнтом ультрафільтрації.
Були проведені клінічні випробування діалізаторів на мембрані активною площею 1,15 м2, утвореної пучком з 8000 порожніх моноволокон з внутрішнім діаметром 240 мкм і товщиною плівки 50 мкм.
Таблиця 21. Швидкість проходження розчинів речовин через колагенові мембрани (див / с)
Диализатор випробуваний на 63 пацієнтах 149 раз-усереднені результати діалізанса склали: сечовина 142 мл / хв, креатинін 116 мл / хв, сечова кислота 94 мл / хв (Q * b = 200 мл / хв, Qd = 500 мл / хв). Матеріалом мембрани є стереокомплексний полімер, а тому її розривна міцність (при вологопоглинання) перевищує 1 кг / см2, т. Е. Досягає вельми високого рівня.
До теперішнього часу вже досить добре вивчені кореляції, що характеризують мембрани з колагену повторного використання. Зокрема, знайдено залежність швидкості проходження і швидкості ультрафільтрації від технологічних параметрів виробництва мембран. Деякі дані наведені в табл. 21.
З огляду на те що механічна міцність мембран недостатньо висока, для діалізаторів, призначених до випробувань, були виготовлені колагенові мембрани з порожнистих волокон. Деякі з апаратів такого типу вже були випробувані в клініках. Багато характерні властивості вихідного колагену, наприклад, вкрай малу в порівнянні з целюлозою адгезію еритроцитів, відновити поки не вдалося. Крім того, вартість матеріалу все ще досить висока. В силу всіх цих причин роботи не довівши до стадії клінічної реалізації.
