Система пролонгованої введення ліків - полімери медичного призначення

Способи введення лікарських речовин в організм можна поділити на дві методики: введення медикаменту в весь організм і введення в якусь строго локалізовану його область. У першому випадку ліки зазвичай розноситься по всьому організму разом з кров`ю, а тому дана методика відповідає двом положенням: такого, коли тканини, на які повинен діяти медикамент, розташовані по всьому організму, і таким, коли тканини-мішені не піддаються точному визначенню. Даною методикою в більшості своїй відповідають таблетки і інші лікарські форми перорального застосування.
Зрозуміло, що процеси переходу в розчин, розробці та засвоєння таблетованого ліки залежать від його стабільності, метаболізму і багатьох інших факторів, і біологічна його ефективність не завжди досягає бажаного рівня. Крім того, для збільшення концентрації лікарської речовини в заданому місці іноді доводиться збільшувати його дозування, а це тягне за собою різного роду побічні дії, часто різко негативні. Найбільш характерні приклади лікарських препаратів локалізованого введення - офтальмологічні медикаменти і різні мазі. З огляду на те, що при локальному введенні ліків рознесення його по всьому організму незначно, побічні дії проявляються дуже слабо, проте і сфера застосування ліків таким способом сильно обмежена. Цілком очевидно, що безперервне місцеве введення лікарської речовини дозволяє розраховувати на зростаючу результативність його дії, і саме пролонгована подача ліки забезпечує такий ефект.
До необхідних фармакологічним агентам, що вміщує і «оформляють» лікарська речовина і безпосередня вводиться в організм, відносяться полімерні носії ліків (вони мають численні назви, зокрема носії, матриці, депо, капсули, імплантати). Основна умова підбору полімерного фармакологічного носія полягає в тому, щоб ліки з нього переходило в розчин (ізоляція) і надходило в соки або в задану тканинну область при постійних незмінних характеристиках. Техніка такої подачі медикаментів досліджується досить давно, але особливо пильну увагу останнім часом почала залучати саме методика, що отримала назву системи пролонгованої введення ліків.
Хігуті вивів формулу (нижче вона буде розглянута більш детально), що відноситься до ліквації лікарського речовини з нерозчинної глобулярної матриці:
(7)
де k-константа швидкості переходу ліки в раствор- вона описується наступним виразом:
(8)
де Q - кількість ліки, яке перейшло в розчин з одиниці площі поверхні фармакологічного препарату після закінчення часу t- D - константа дифузії ліки в навколишнє рідина-х - коефіцієнт викривлення матріци- А - концентрація ліків в матріце- Cs - ступінь розчинення ліки в навколишньому рідини - е - коефіцієнт пустот.
На рис. 46 показана залежність обсягу деяких лікарських речовин, які переходять в розчин з матриці, від часу [24]. Матриця виконана з сополимера метакрилата з метилметакрилатом. Очевидно гарний збіг графіків з даними формули (7).


Мал. 46. Швидкість ликвации лікарських речовин з таблеток (у кожній таблетці міститься 100 мг ліки) (24).
1 - метапірілен хлорид- 2 - пентобарбітал-натрій 3 - ефедрин хлорид- 4 - декстрометофангідробромід.
Мал. 47. Перехід в розчин стероїдів з матриць, виконаних у вигляді трубок з кремнийорганического полімеру (25).

I - прогестерон- 2 метоксіпрогестерон ацетат- 3 - 6а-метил-11 (3-оксіпрогестерон- 4 17а-оксипрогестерон.
Мал. 48. Динаміка елімінування з сечею стероїду, імплантованого в кремнийорганической капсулі.
Лінійна залежність обсягу переходить в розчин ліки від квадрата часу поширюється і на той випадок, коли стероїдний препарат типу прогестрона ліквідується з кремнийорганической оболонки [25] - це видно з графіка (рис. 47). Ліквідація з цієї матриці залежить від молекулярної структури стеріода. З огляду на те, що константи дифузії є величинами одного порядку, можна розглядати розбіжність моделей динаміки їх ліквідації як наслідок різниці ступеня розчинення цих стероїдів в кремнийорганическом високомолекулярному речовині.
У підшкірну тканину передпліччя людини імплантували капсулу з кремнийорганического полімеру з магестерола ацетатом і досліджували динаміку виділення стероїду з сечею протягом тривалого часу-графіки, отримані в результаті вимірів, наведені на рис. 48. Через 2 міс. добова екскреція стероїду знизилася майже половину елімінування, проте після закінчення 3 міс. швидкість виділення стабілізувалася і залишалася на одному рівні в період від 4-го місяця до 1 року від дати імплантації. Таким чином, на відміну від експерименту в трубці, первісна швидкість елімінування лікарської речовини тут сповільнилася. За сучасними уявленнями, таке зниження обумовлене тим, що навколо імплантованою капсули генерується нова волокниста тканина, значно утрудняє дифузію стероїду.
Щодо використання стероїдів в якості протизаплідних засобів було встановлено, що введення чужорідного гормону безпосередньо в матку вельми ефективно запобігає настання вагітності, причому побічні дії в цьому випадку надзвичайно слабкі. При використанні прогестрона по системі пролонгованої подачі його вводять в матку у вигляді суспензії кристалів з сополімером як плівки-оболонки. Тут прогестрона переходить в розчин відповідно до закономірністю Фіка (Fick), а потім продовжує ліквідуватися зі швидкістю, яка практично майже незмінна з огляду на постійну різниці концентрацій. Таким чином, дія прогестрона триває протягом 1 року при добовій ликвации, рівній 65 мкг.
Оскільки при пероральному способі введення необхідний прийом гормону визначається десятками міліграмів, можна говорити про різницю медикаментозного дії стероїду і про принципову розбіжність двох розглянутих методик введення його в організм.
В ідеальному випадку система пролонгованої введення ліків в організм повинна відповідати шести основним вимогам, т. Е. Виконувати наступні основні функції:

1. служити ємністю, що вміщає лікарська речовина;
2. служити джерелом енергії, необхідної для звільнення ліки з ємності і транспортування його в тканини організму;
3. функціонувати в якості регулятора швидкості звільнення ліки з ємності;
4. служити елементом, визначальним і регулюючим швидкість звільнення ліки в залежності від часу;
5. здійснювати біологічний контроль-управління (нагляд) над усім процесом пролонгованої введення ліків;
6. стала об`єднуючим началом, платформою для реалізації всіх зазначених функцій.

З огляду на те, що здатність легко здійснювати всі перераховані функції властива природним органам виділення по самій їхній природі, завершену систему пролонгації можна розглядати як свого роду штучний внутрішній орган. Коли лікарська речовина укладено в полімерну матрицю, саме остання забезпечує звільнення цієї речовини із заздалегідь заданою швидкістю, а джерелом енергії пролонгованої звільнення є перепад концентрацій ліки всередині матриці і поза нею, що наближається до нуля.
Описана методика введення лікарських речовин дозволяє покладати великі надії на майбутнє. Вони пов`язані з розвитком досліджень в області макромолекулярной хімії, особливо хімії полімерів медичного призначення, і електронної техніки, а також в суміжних областях науки.