Полімери фармакологічного призначення - полімери медичного призначення

 
ГЛАВА 4
ПОЛІМЕРИ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО ПРИЗНАЧЕННЯ
Конде Тамоцу, СІ Б А Мотохару
Високомолекулярні речовини, що відповідають назві «полімери фармакологічного призначення», поділяються на дві основні групи. До першої групи входять полімери, використовувані в якості ферментів, гормонів, замінників кров`яної плазми і здатні виконувати деякі інші функції. Другу групу складають полімери використовуються тільки як допоміжні агенти, наприклад, як сполучні між інгредієнтами лікарських препаратів або як покриття-введення їх дозволяє створювати лікарські форми у вигляді таблеток і пігулок.
У початкових розділах цієї глави розглядаються полімери першої групи, що функціонують самостійно в якості лікарських речовин. Наступні розділи присвячені полімерам допоміжного призначення. Виходячи з того, що багато фахівців вузького профілю не мають систематизованої інформації про теорію і техніці цього питання, зокрема микрокапсулирование, автори будували своє виклад по іншій, ніж в перших розділах, схемою і намагалися висвітлювати питання з позицій кілька відмінних від загальноприйнятих. Таким чином, в підході і методикою викладу, а також в обсязі фактичного матеріалу між розділами, що стосуються полімерів першої і другої груп, є значний розрив. Безсумнівно, його можна віднести до недоліків всієї глави, однак хотілося б, щоб тут були прийняті до уваги причини такого розриву, викладені вище.

Полімери, використовувані в якості лікарських речовин

Відомо вкрай мало прикладів того, щоб полімер так така мала специфічні за будовою макромолекулярні групи, що володіють певною, т. Е. Пролиферирующей фізіологічною активністю, інакше кажучи, міг би функціонувати самостійно як лікарська речовина. Коло такого роду полімерів обмежується лікарськими формами на основі білкових гормонів типу інсуліну, травних ферментів типу амілази, протеази і рібази, хімотрипсину, що запобігає запальні процеси, а також поліпептидів основних амінокислот, які мають антибактеріальну дію. Ще менше прикладів того, що хімічні властивості синтетичних полімерів знаходять безпосереднє фармацевтичне застосування. Відомо лише про те, що при ін`єкції в вену сополимера малеїнового ангідриду з дивініловий ефіром проявляється його противірусну дію. Воно дуже близько до дії інтерферону, индуцируемого полісахаридних статолоном, який отримують з Penicillium sloleo-niferum, і можна вважати, що цей білок кров`яної сироватки робить досить специфічне інгібуючий вплив на синтез РНК, що супроводжується вірусним зараженням. У табл. 31 показана індукційна активність різних сополімерів по інтерферону [1]. Динаміка часових змін індукційної активності інтерферону характеризується кривими, показаними на рис. 33.

Мал. 33. Тимчасові зміни індукційної активності інтерферону (1).

1 - статолон- 2, 3-введення сополимера малеїнового ангідриду з дивініловий ефіром: 2-125 мг / кг-3 - 25 мг / кг.
Активність інтерферону, індукована сополимерами, не досягає рівня статолона, проте криві на рис. 33 показують, що в цих випадках спостерігаються стабільність і пролонгованість дії [1]. За сучасними поглядами, активні (профілюючого дії) групи, які продукують інтерферон, знаходяться в поліаніонну, що утворюються в результаті гідролізу імідів з утворенням аніонів. Активність цих груп визначається властивостями сополимера (табл. 31) і можна стверджувати, що природа і молекулярна структура останнього безпосередньо корелюються зі ступенем іонізації і обсягом утворюються полианионов.
Прикладом клінічного використання сополімерів як носіїв певних фізико-хімічних властивостей є застосування їх в якості замінників кров`яної плазми.
Таблиця 31. Індукційна активність деяких сополімерів, які продукують інтерферон (I)

* Показано кратне число розведення 4 мл білка кров`яної сироватки, що викликає 50% уповільнення зростання вірусу.
Відомо, що при гострій крововтраті (від 20 до 30% циркулюючої крові) досить часті випадки так званого геморагічного шоку з летальним результатом. Найбільш результативним і природним засобом в таких випадках є компенсація крові ззовні. Разом з тим шок викликається втратою саме об`єму циркулюючої крові, т. Е. Кількісним фактором, а тому вивести організм з коматозного стану можна також іншим шляхом, а саме використанням замінника кров`яної плазми. В якості агента зазвичай застосовують ізотонічний розчин хлориду натрію або розчин Рінгера, але для обох замінників характерна мала тривалість утримування в кровоносних судинах. Використання ж їх в надмірному обсязі загрожує небезпекою набряків тканин, зокрема набряку легенів. Під дією білкових речовин плазма крові набуває певне колоїдне осмотичний тиск і підтримує необхідний об`єм циркулюючої крові.
У табл. 32 наведені найбільш часто використовувані замінники плазми крові [3]. З фармакологічної точки зору для всіх кровозамінників характерно, що основним компонентом замінника плази є водорозчинний полімер. Таким чином, замінник має приблизно рівну з рідким середовищем осмотичнийтиск і внаслідок балансу з осмотичним тиском поза кровоносних судин здатний протягом тривалого часу підтримувати необхідний об`єм циркулюючої крові. Дуже велике значення молекулярної маси і концентрації основного компонента замінника плазми. Якщо перша недостатньо велика, то замінник порівняно швидко виводиться нирками з організму. Отже, необхідний досить високий критичний рівень молекулярної маси кровозамінника. Повідомлялося, що він визначається величиною порядку 30-103. Криві на рис. 34 характеризують рівень концентрації декстрану в крові в залежності від його молекулярної маси [21]. Графіки на рис. 35 описують картину, що виникає при введенні різних замінників плазми собаці при гострій кровопотере- порівнюються утримувані обсяги плазми [3].
Коли осмотичнийтиск замінника плазми велике, водна складова утримується в кровоносних судинах, однак тканинний сік всмоктується всередину останніх, і відбувається зневоднення тканини. У такому випадку для поповнення обсягу тканинного соку до нормального рівня необхідно в поєднанні з плазмозамінником використовувати екстрацеллюларний компенсатор типу рідини Рінгера з молочною кислотою у вигляді комплементу.

Таблиця 32. Характеристика замінників плазми [3]

Мал. 34. Співвідношення між зростанням - падінням концентрації в крові декстрану в залежності від його молекулярної маси (2).
1 - 12-105- 2 10-105- 3 - 7,5-105- 4 - 6 * 105- 5-2-105.
Мал. 35. Порівняння ефективності підтримки обсягу плазми різними замінниками (3).
1_6% декстран- 2, 3 - 6% оксиетилцелюлоза: 2 - оксіетилювання 0,7- 3 - оксіетилювання 0,5- 4 - кров.
Відносно замінників плазми найбільш важлива проблема полягає в тому, що полімер, ін`еціруемих в організм, утримується в ньому тривалий час, не розкладаючись і не беручи участь у метаболізмі, а в результаті повторних ін`єкцій накопичується в організмі і в кінцевому рахунку шкодить печінки-крім того, він надає і інші побічні дії, які а різною мірою, але негативно впливають на організм. Так, полівінілпіролідон, що застосовувався раніше вельми широко як ефективний кровозамінник, надавав різко негативну дію на ретикулоендотелію печінки і селезінки, а тому був знятий з фармацевтичного виробництва. Декстран ж, будучи полімером виноградного цукру, в організмі поступово розкладається і бере участь в метаболізмі, а тому має надзвичайно високу стійкість. Однак навіть і він, як відомо, здатний викликати захворювання нирок, зване осмотичним нефрозом.
Таким чином, можна сказати, що масштаби використання замінників плазми, що включають полімери, порівняно неширокі, і найголовніша причина цього, мабуть, в тому, що полімер є все ж чужорідним тілом для організму. Якщо ж додати до цього негативний вплив полімеру і на кров, то з повною очевидністю виникне необхідність розробки нових замінників плазми, оскільки вирішення проблеми мислиться тільки в цьому напрямку.
Створення нових високомолекулярних лікарських речовин супроводжується численними труднощами, пов`язаними, наприклад, з проникною здатністю плівок або з перебуванням полімеру всередині живого організму. Разом з тим є всі передумови та можливості для того, щоб спільними зусиллями молекулярної біології, імунології та суміжних наук створити лікарські полімери абсолютно нових типів і різновидів. Можна покладати надії і на розробки в області деяких інших лікарських форм, які до теперішнього часу дещо відставали у розвитку, наприклад, медикаментів діагностичного призначення.