Принципи лікування пухлин - пухлини у дітей

загальні положення. Лікування дитини, хворої на рак, складається із специфічного і підтримує. До специфічного лікування відносяться видалення пухлини, радіо- і хіміотерапія. У більшості випадків пухлини у дітей до моменту постановки діагнозу поширюються за межі місця їх виникнення і тому не можуть бути повністю видалені або зруйновані за допомогою тільки місцевої рентгенотерапії. У зв`язку з цим більшість дітей необхідно лікувати всіма трьома методами. Мета їх полягає у видаленні або знищенні якомога більшої частини пухлини при мінімальному руйнуванні інтактних клітин.
Прогноз залежить від типу пухлини і поширеності процесу на момент встановлення діагнозу і в значній мірі від адекватності лікування. Більший ефект отримують при лікуванні хворих, які перебувають в початковій стадії захворювання, що обумовлює більш раннє їх надходження в спеціалізовані центри. Основні успіхи в лікуванні були досягнуті за останні три десятиліття. В даний час по крайней мере половина хворих при своєчасно розпізнаний захворюванні можуть бути вилікувані. Ці успіхи були досягнуті завдяки участі в програмах клінічних досліджень хворих і лікарів. Деякі Відкриття (наприклад, значення особливого впливу на ЦНС при лейкозі) були зроблені в окремих інститутах, інші (наприклад, можливість лікування хворих з I стадією пухлини Вільмса за допомогою коротких курсів введення хіміотерапевтичних засобів без рентгенотерапії) - об`єднаними групами дослідників з різних лабораторій. Не всі хворі і члени їх сімей бажають брати участь в клінічних експериментах, однак подальший прогрес в лікуванні при злоякісних захворюваннях не може бути досягнутий без систематичної оцінки його нових методів. Нечисленність хворих з однотипними пухлинами вимагає включення кожного з них в комплексне обстеження, координовані протоколом або планом ведення клінічних дослідницьких груп з вивчення раку.
хіміотерапія. Лікарські препарати для лікування хворих на рак були виділені з різних класів речовин, в тому числі з гормонів, антиметаболітів, антибіотиків, алкалоїдів рослинного походження і алкилірующих засобів (табл. 19-3). Нові препарати, що володіють протипухлинною активністю, можуть бути ідентифіковані різними шляхами.

Таблиця 19-3. Протипухлинні хіміотерапевтичні засоби

Основний механізм дії
Основні токсичні ефекти
препарат

метотрексат
5-Фторурацил
6-меркаптопурин
цитозіна арабинозид
Пригнічує синтез тетрафоліевой кислоти
Пригнічує синтез тимідину
Пригнічує біосинтез пуринів
Пригнічує початок синтезу ДНК і ДНК-полімеразу
Пригнічення кісткового мозку, виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, пошкодження печінки, лейкоенцефалопатія1. Пригнічення процесу кровотворення, виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту Придушення процесу кровотворення, виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, пошкодження печінки пригнічення процесу кровотворення, виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, пошкодження печінки, фебрильна реакція

* Залежать від дози, потенційно незворотні.

Їх здатність пригнічувати ріст пухлини і токсичність вивчаються на тварин. Деякі препарати, на які покладаються надії, вивчають в клініці. Початкові дослідження (фаза I) проводять з метою визначення токсичності сполуки. Зазвичай його вводять дорослій людині з пухлинним процесом, у якого існує в даний час лікування неефективне і який згоден на проведення дослідження. Початкові дози апробують препарату низькі. У міру продовження дослідження їх підвищують до порога толерантності. Після визначення максимально переносної дози подальше дослідження (фаза II) проводиться шляхом введення хворим з різними пухлинами з метою визначення спектра ефективності. При виявленні пухлин, чутливих до препарату, робляться подальші дослідження (фаза III), при яких його включають в список інших активних препаратів і порівнюють ефективність тих і інших.
Трансплантація кісткового мозку. Раніше експерименти по пересадці кісткового мозку проводилися на тлі бластних кризів при лейкозі, і рівень смертності після трансплантації був високий. В даний час її виробляють в період ремісії, в результаті чого рівень смертності від інфекції в ранньому посттрансплантаційному періоді значно знизився. Вважають, що 40-60% хворих можуть виживати протягом тривалого часу. В цілому чим молодша хворий, тим результат більш сприятливий. В даний час фахівці ряду центрів використовують або рекомендують трансплантацію алогенного або сінгенного кісткового мозку хворим на гострий мієлобластний лейкоз в першу ремісію і гострий лімфобластний лейкоз - в другу або наступні ремісії. Ще не проведено досить певне зіставлення результатів адекватної хіміотерапії (яка постійно вдосконалюється) і трансплантації кісткового мозку. Графіки кривої виживання хворих, які отримують тільки хіміопрепарати, починають будувати з дня початку лікування-вони відображають стан хворих, у яких не наступила ремісія або які померли під час проведення дослідження. З іншого боку, крива відображає виживаність трансплантата від моменту пересадки. Перед пересадкою кісткового мозку хворий повинен перебувати в ремісії, спричиненої хіміопрепаратами. У зв`язку з викладеним ці криві не можна порівнювати.
Сучасні методи алогенних трансплантацій кісткового мозку вимагають, щоб донором був сібс, близький по НLA-антигенів. Оскільки сім`ї стають все малочисленнее, зменшується і кількість хворих, яким можна підібрати донора, так як існує лише один шанс з чотирьох, що сібс буде відповідати за HLA-системі. В даний час ведуться дослідження з метою визначити можливості пересадки від донорів (НЕ сібсов), які збігаються з HLA-системі, при мінімальних відмінностях її антигенів або імунодепресії.
Реакція "трансплантат проти господаря» і інтерстиціальний пневмоніт залишаються серйозними проблемами посттрансплантаційного періоду. Реакція "трансплантат проти господаря» (РТПХ) рідше розвивається у хворих молодого віку, а нові препарати, такі як циклоспорин, знижують її частоту. Хронічна РТПХ може привести до виражених порушень, наприклад до змін шкіри, що нагадує такі при склеродермії, і іншим, більш серйозним станам. Владні кризи також обумовлюють зменшення числа хворих з тривалим катамнезом. Здається, що при РТПХ ймовірність розвитку бластного кризу менше (ефект «трансплантат проти лейкозу»). Отже, зменшення частоти і вираженості РТПХ може підвищити ймовірність бластного кризу.
Ряд дослідників вивчають можливість аутологічної трансплантації кісткового мозку. Після кістковомозковою пункції хворому проводять радіо- і хіміотерапію в дозах, які при звичайних умовах були б летальними через токсичного впливу на кістковий мозок. Потім АУТОЛОГІЧНОЇ кістковий мозок реінфузіруют з тим, щоб відновилася популяція кістковомозкових клітин. Зазвичай в цих випадках РТПХ не представляє собою проблеми до тих пір, поки всі продукти крові, що вводяться під час забору кісткового мозку або в найближчий період після його пересадки, підлягають ретельній радіаційної обробці. При цьому методі проблема полягає в тому, що життєздатність кісткового мозку необхідно підтримувати більш 24-48 год. Зазвичай його заморожують в диметилсульфоксиде, що перешкоджає утворенню кристалів, який вводять хворому з кістковим мозком виводиться він через легені (дихання набуває запах часнику). Препарат може викликати розвиток катаракти. Більш того, в отриманому кістковому мозку можуть перебувати пухлинні клітини, які реінфузіруются хворому після радіаційної та медикаментозної терапії. Розробляються методи, що дозволяють уникнути цього: по-перше, хворий повинен перебувати в стані ремісії під час Набору у нього кісткового мозку для аутотрансплантаціі- по-друге, для очищення кісткового мозку in vitro використовують похідні цітоксана, які, як припускають, згубно діють на пухлинні клітини і не впливають на здорові і моноклональні антитіла (наприклад, проти Т-клітин). Інша проблема, спільна з проблемою алогенних трансплантацій, може виявитися недостатньою для повного лікування хворого. В даний час активно проводяться дослідження з використання аутотрансплантации при гострому мієлобластний лейкоз, ретикулосаркоме, нейробластомі, саркоми Юінга і інших солідних пухлинах, при яких можлива ефективна хіміотерапія, але доза препарату обмежується через токсичного впливу на систему гемопоезу. На жаль, коли можливе застосування більш високих доз протипухлинних препаратів за рахунок усунення токсичного впливу на гемооез, проявляються його токсичні ефекти на інші органи, ил досягнутий певний успіх при комбінованому лікуванні хворих з рецидивами ретікулосаркоми в період їх підготовки до аутотрансплантации. Найбільш обнадійливим препаратом як при нейробластомі, так і при саркомі Юінга є 1-фенілаланін.
ускладнення. До ускладнень лікування відносяться метаболічні порушення, пригнічення функції кісткового мозку і імунодепресивні реакції. У хворих з великими пухлинами пухлинні клітини могли лізуватись протягом певного часу, поки пухлина не була розпізнана. Функція нирок може страждати за рахунок відкладення в канальцях пріціпітатов кристалів сечової кислоти. До початку лікування у всіх хворих необхідно визначити рівні сечової кислоти і креатиніну в сироватці, забезпечити адекватну гідратацію організму і при необхідності призначити алопуринол (інгібітор ксантиноксидази) з метою нормалізації рівня сечової кислоти. Ця проблема зазвичай постає при пухлинах кровотворної системи, іноді і при інших великих пухлинах (наприклад, нейробластомі). Якщо цьому не приділити уваги, розвинеться метаболічний синдром лізису пухлини. У міру подальшого лізису пухлинних клітин в кровотік будуть надходити фосфати і калій в більших кількостях і розвинеться симптоматична гіпокальці- і гіперкаліємія.
Хіміотерапевтичні засоби можуть призвести до пригнічення функції кісткового мозку. Пухлини, інвазірует і заміщають його, можуть також призвести до панцитопенії. При анемії можна вливати кров або еритроцитної маси, при тромбоцитопенії - тромбоцитную масу. Гранулоцитопенія призводить до ризику розвитку бактеріальних інфекцій, якщо число гранулоцитів не перевищує 0,5 * 10⁹/ Л. Лихоманить хворих з гранулоцитопенією необхідно обстежити на предмет ідентифікації флори, щоб призначити їм відповідну противобактериальной терапію (пеніцілліназорезістентний пеніцилін і аміноглікозиди широкого спектра дії), і лікувати до тих пір, поки в крові не збільшиться число гранулоцитів. Трансфузіруемие гранулоцити токсичні і в даний час рідко використовуються.
Імуносупресія різного ступеня буває обумовлена деякими пухлинами і методами їх лікування. У цих випадках у хворих віруси з низькими патогенні властивості можуть викликати серйозні захворювання. Хворому не слід вводити вакцину, яка містить живі віруси, а отримує хіміотерапевтичні засоби і контактує з хворим на вітряну віспу повинен отримати імуноглобулін проти неї. Якщо розвинулася важка клініка захворювання, хворого необхідно госпіталізувати для лікування ацикловіром. Розробляється аттенуірованних вакцина проти вітряної віспи, і, як припускають, вона буде придатна для використання у хворих на лейкоз, які отримують хіміотерапевтичні препарати. Часто при цьому розвиваються грибкові інфекції, особливо викликані кандидами. Непатогенні мікроорганізми, такі як Pneumocystis carinii, можуть призводити до фатальних захворювань. При вираженій імуносупресії необхідно проводити лікування, спрямоване на попередження пневмонита, обумовленого P. carinii, за допомогою бактрима.
Живлення. Зазвичай маса тіла хворих, які отримують протиракові препарати, зменшується на 10%. Дистрофія може стати серйозною проблемою при лікуванні хворих, яким необхідно опромінення областей голови і шиї або масивне опромінення всього тіла перед пересадкою кісткового мозку. Їм потрібно призначити парентеральне посилене харчування. Однак дані про те, що воно сприяє підвищенню ефективності лікування, відсутні. Батьків слід переконати в тому, що вони не повинні хвилюватися з приводу поганого апетиту у дитини.
емоційна підтримка. Основна увага лікар повинен приділяти психологічної та емоційної підтримки хворого і членів його сім`ї. Чесне виклад фактів - найкраща політика як по відношенню до дитини, так і до його батьків. Практично дитини слід довести до відома про все, що він може зрозуміти або захоче дізнатися. Про необхідність ампутації кінцівки або втрати волосся в результаті хіміотерапії слід попереджати хворого заздалегідь. Можуть знадобитися повторні пояснення, перш ніж вражені члени сім`ї зможуть зрозуміти, про що йде мова.
До тих пір поки це можливо, дитина повинна відвідувати школу і залишатися серед своїх однолітків. Більшість хворих змушені часто пропускати шкільні заняття протягом 1-го і 2-го року після встановлення діагнозу в зв`язку з тим, що вони отримують сильнодіючі препарати, навіть при повному лікуванні. Таким чином, для того щоб вони не відставали у навчанні, з ними необхідно займатися індивідуально.
віддалені наслідки. Як результат лікування у віддаленому майбутньому у дитини можуть розвинутися серйозні захворювання. Успішне видалення пухлини може супроводжуватися порушенням функції важливих структур. Після ампутації ноги з приводу пухлини кістки, наприклад, велику увагу слід приділити реабілітації з функціональним протезом.
Опромінення може призвести до незворотних змін в органах. Симптоми і ступінь порушення функцій залежать від органу, залученого в процес, і вираженості останнього. Іноді все це може повністю проявитися лише після того, як дитина виросте і у нього виявиться виражена асиметричність опроміненого і неопроміненого ділянок тіла або кінцівок. Функція ендокринних органів може порушуватися після їх опромінення. Гіпотиреоз і безпліддя відносяться до частих наслідків опромінення щитовидної залози і гонад, а неврологічна симптоматика може з`явитися після опромінення черепа.
Хіміотерапія також несе в собі ризик незворотних змін в органах. Особливо цікавими є лейкоенцефалопатія після лікування великими дозами метотрексату, безпліддя у чоловіків після лікування алкилирующими засобами, пошкодження міокарда антрациклінами, фіброз легенів після лікування блеомицином і підшлункової залози після застосування аспарагинази. Всі ці зміни можуть залежати від дози, мало або зовсім незворотні. Перед призначенням цих препаратів необхідно провести відповідні дослідження, для того щоб переконатися в интактности цих органів.
До іншим пізніх ускладнень відноситься вторинний рак у хворого, вилікуваного після первинного. Ризик становить приблизно 0,5% на рік, досягаючи 12% у хворих, які лікуються протягом 25 років. Хворих, які лікувалися в дитячому віці з приводу злоякісних пухлин, необхідно щорічно обстежити, щоб не пропустити віддалених ускладнень лікування.