Гострий лімфобластний лейкоз - пухлини у дітей

Відео: допоможіть врятувати єдину дочку! РАК! Гострий лімфобластний лейкоз!

Лейкози - найбільш поширена форма злоякісних захворювань у дітей. У США щорічно на їх частку припадає близько 1/3 від усіх нововиявлених випадків захворювання на рак. При цьому на гострий лімфобластний лейкоз доводиться майже 76% з максимальною частотою в віці 4 років, на гострий нелімфобластний лейкоз - майже 20% (частота його збільшується у міру зростання дитини, досягаючи максимуму у дорослого), на хронічний мієлолейкоз і неклассіфіціруемие лейкози - все що залишилися випадки. Хронічний лімфолейкоз у дітей практично не зустрічається.
Рівень захворюваності в рік становить 42,1: 1 000 000 серед дітей європеоїдної популяції і 24,3: 1 000 000 - негроїдної популяції. Різниця обумовлено головним чином більш низькою частотою у останніх гострого лімфобластного лейкозу. Він являє собою першу форму дисемінованого злоякісного захворювання, повністю піддається впливу хіміотерапевтичних засобів. Таким чином, він є основною модель, на основі якої розвинулися концепції хіміотерапії при інших злоякісних пухлинах.
Основні клінічні ознаки лейкозів однотипні (так, все їх форми супроводжуються тяжкими порушеннями функції кісткового мозку), а специфічні і лабораторні різні, так само як різні реакції хворого на лікування і прогноз захворювання.

Гострий лімфобластний лейкоз

Хлопчики хворіють дещо частіше дівчаток. У літературі зустрічаються згадки про захворювання на гострий лейкоз груп дітей, що дає можливість припустити єдиний етіологічний фактор в навколишньому середовищі. Однак результати ретельно проведених статистичних досліджень не підтвердили цього припущення. Лімфобластний лейкоз частіше розвивається у хворих з імунологічної недостатністю, хромосомними аномаліями (такими як хвороба Дауна) і атаксією-телеангіектазії.
патологія. Хворих поділяють на групи, що залежить від морфологічних та імунологічних характеристик бластних клітин і клінічної картини захворювання. Остаточний діагноз може бути поставлений після дослідження аспірату кісткового мозку. Варіабельність цитологічних змін бластних клітин настільки велика навіть в одному препараті, що на підставі лише цитологічної картини неможливо задовільно диференціювати різні форми гострого лімфобластного лейкозу. Члени франко-американо-британської групи запропонували класифікацію, засновану на морфології лейкозних клітин в момент постановки діагнозу. Ідентифікують три цитологічних типу: L = 1 (лімфобластів переважно невеликого розміру з малою кількістю цитоплазми), L = 2 (більші клітки з великою кількістю цитоплазми, неправильної мембраною ядра і більш виразними ядерця) і L = 3 (клітини з характерною вакуолізацією цитоплазми) . Останній вид клітин зустрічається рідко і зазвичай пов`язаний з бластних клітинами, що мають поверхневий імуноглобулін (при В-клітинному лейкозі). Розподіл цих підтипів при гострому лімфобластний лейкоз представлено в табл. 19-4.
Цитохімічними ознаками бластних клітин при цьому виді лейкозу служать відсутність пероксідазоположітельних і забарвлюються Суданом чорних гранул в цитоплазмі, негативна неспецифічна реакція на естеразу і часто скупчення PAS- позитивного матеріалу.
Найбільш корисна класифікація підтипів, заснована на присутності мембранних маркерів, п`ять з яких оцінені. В першу чергу за допомогою моноклонального антитіла до рецептора еритроцитів барана або іншим Т-клітинним антигенів визначають, чи становлять собою клітини злоякісну проліферацію Т-лімфоцитів. Можна використовувати моноклональні антитіла, щоб визначити, виходять бласти з ранніх або пізніх стадій дозрівання Т-клітин. Якщо бласти - НЕ Т-клітини, їх надалі досліджують за допомогою флуоресцентних антііммуноглобулінових реагентів. Іммуноглубулін на поверхні клітини (slg) дозволяє вважати її зрілої В-клітиною, якщо імуноглобулін знаходять в цитоплазмі (clg), клітку вважають попередником В-клітини, або пре-В-клітиною. У численних хворих лімфобластів не реагують ні з одним з використаних реагентов- в цьому випадку говорять про нуль-клітинному лейкозі. Вважалося, що ці клітини є більш ранню стадію дозрівання В-клітин, ніж пре-В-клітини, з двох причин: по-перше, в них визначається деспіралізация иммуноглобулинового гена, що передбачає їх тенденцію до дозрівання по В-клітинному шляху-під друге, більшість з них мають загальний лейкозний (cALLa) і іммуносвязанний (1а) антигени, які втрачаються при дозріванні Т-клітин. При деяких лейкозах і нульові, і пре-В-клітини не мають cALLa. Ці форми лейкозу рідко зустрічаються у дітей старших вікових груп, але, мабуть, будь-який лейкоз починається в віку до 6 міс. Для підтипів гострого лімфобластного лейкозу характерні відносна частота і певні клінічні характеристики (див. Табл. 19-4).
Таблиця 19-4. Частота підтипів гострого лімфобластного лейкозу і виявлення клінічних ознак на момент його діагностики

Примітка. Цифри в дужках означають відсоток.
За: Pullen J. D., Boyett J. М., Crist W. M. et al. Pediatric Oncology Group utilisation of Ж immunologic markers in the designation of acute lymphocytic leukemia subgroups.-Ann. N. Y. Acad. Sci., 1983, 428: 26.

Інший потенційно-важливий біологічний маркер - це збільшення у хворих активності кінцевої дезоксинуклеотидилтрансферазой в нульових, пре-В-і Т, але не в В-клітинах. Оскільки цей фермент рідко міститься в Нормальна Т-лімфоцитах, визначення його активності може надати допомогу при ідентифікації лейкозних клітин в скрутних випадках, наприклад відрізнити раннє залучення до процесу ЦНС від асептичного менінгіту.
У хворих на лейкоз майже завжди в момент постановки діагнозу виявляють диссеминацию процесу із залученням до нього всього кісткового мозку з лейкозних бластних клітинами в периферичної крові. Зазвичай процес поширюється також на селезінку, печінку і лімфатичні вузли. Отже, щодо лейкозу не існує класифікації за стадіями, як, наприклад, щодо солідних пухлин. Однак на підставі деяких клінічних та лабораторних ознак можна передбачити розвиток лейкозу.
Клінічні прояви. Симптоматика у дітей досить постійна. Приблизно у 2/3 з них вона з`являється менш ніж за 6 тижнів. до постановки діагнозу. Перші симптоми зазвичай неспеціфічни- в анамнезі можуть бути вказівки на респіраторне захворювання або екзантему, після яких дитина повністю не відновився. До ранніх проявів часто ставляться анорексія, дратівливість і сонливість. Прогресуюче порушення функції кісткового мозку виявляється блідістю шкірних покривів і слизових оболонок, кровоточивістю і гарячковим станом, що зазвичай змушує лікаря провести діагностичне обстеження дитини.
У більшості випадків при першому огляді звертає на себе увагу блідість шкірних покривів, майже у половини хворих виявляють петехии або кровоточивість слизових оболонок. Приблизно в 25% випадків відзначають гарячковий стан, іноді прийняте за специфічне захворювання, наприклад за респіраторну інфекцію. Зазвичай виражена лімфаденопатія, спленомегалія (селезінка, як правило, виступає з-під краю реберної дуги менш ніж на 6 см) можна виявити приблизно у 2/3 хворих. Гепатомегалия менш типова і мало виражена. У 1/3 хворих з`являються болі в кістках внаслідок інвазії периоста і суверіостальних крововиливів. Ці болі і біль у суглобах - основні скарги, що дозволяють діагностувати лейкоз.
Іноді ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску, наприклад головний біль і блювота, можуть вказувати на залучення до процесу мозкових оболонок. Діти з Т-клітинним лейкозом зазвичай бувають більш старшого віку, у них виявляють медіастинальні маси на відміну від дітей з пре-В-клітинним і О-клітинним лейкозом (див. Табл. 19-4).
діагноз. Зазвичай діагноз встановлюють без праці на підставі визначення в периферичної крові лейкозних клітин. При первинному обстеженні у більшості хворих виявляють анемію, але тільки у 25% з них рівень гемоглобіну не досягає 60 г / л. У багатьох хворих відзначається тромбоцитопенія, але у 25% число тромбоцитів перевищує 100 * 10⁹/ Л. У 50% дітей число лейкоцитів становить менше 3-10⁹/ Л, а у 20% - більше 50 10, / л.
Лейкоз може бути запідозрений при виявленні бластних клітин в периферійній крові, але основною ознакою служить повне заміщення кісткового мозку лімфобластами. Іноді хворим, в аспіраті кісткового мозку яких міститься невелика кількість клітин, потрібно біопсія пункції кісткового мозку для визначення його заміщення бластних клітинами.
Необхідно провести рентгенографію грудної клітини з метою визначення медіастінальних мас, часто зустрічаються у хворих Т-клітинним лейкозом. На рентгенограмах кісток можна бачити змінені трабекули, дефекти кортикального або резорбцию субепіфізарного шару, але ці ознаки не мають ні клінічного, ні прогностичного значення. Необхідно досліджувати спинномозкову рідину на предмет виявлення лейкозних клітин, оскільки раннє залучення до процесу ЦНС має прогностичне значення. До початку лікування слід визначити рівень сечової кислоти і функцію нирок.
Диференціальний діагноз. Анамнез, результати фізикального обстеження і лабораторних аналізів (кров і кістковий мозок) майже завжди дозволяють з достовірністю діагностувати лейкоз. Підозра на гострий лімфобластний лейкоз можна відкласти у дитини з гарячковим станом і лімфаденопатією на кілька тижнів. Лейкоз слід диференціювати від захворювань, що супроводжуються пошкодженням кісткового мозку.
Інфільтрація кісткового мозку іншими пухлинними клітинами може іноді спричинити розвиток панцитопенії. У дітей до пухлин, які можуть заміщати кістковий мозок, відносяться нейробластома, рабдоміосаркома, саркома Юінга і ретинобластома. Зазвичай їх клітини знаходять у вигляді розкиданих груп в незмінною кістковомозковою тканини, але іноді вона може бути повністю заміщена ними. У хворого зазвичай виявляють ознаки первинної пухлини в інший тканини з вираженою деструкцією кістки на рентгенограмі.
Порушення функції і структури кісткового мозку при гострому лімфобластний лейкоз слід диференціювати від незлоякісних його хвороб, пов`язаних з апластичну анемію або мієлофіброз. У хворих на лейкоз з вираженою лейкопенією іноді не виявляють бластних клітин ні в мазках крові, ні в аспіраті кісткового мозку, а його гіпоплазія нагадує таку при апластичної анемії. Дослідження біоптату кісткового мозку зазвичай дозволяє вирішити сумніви. Іноді у хворих з аплазією кісткового мозку через кілька тижнів розвивається виражений лейкоз.
Інфекційний мононуклеоз рідко можна прийняти за гострий лейкоз, незважаючи на те що першими проявами його можуть бути незрілі лімфоцити в периферичної крові у хворого з гарячковим станом, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією і клінічною картиною тромбоцитопенії або анемії. Ретельне дослідження мазків крові дозволяє ідентифікувати типові для інфекційного мононуклеозу клітини. Залишаються сумніви можна розсіяти, якщо досліджувати аспірат кісткового мозку, в якому виявляють звичайні популяції клітин.
лікування Лікування варіює залежно від факторів ризику. У стандартну групу ризику включають дітей, у яких на момент встановлення діагнозу число лейкоцитів в периферичної крові не досягає 100 10⁹/ Л, на ренгтенограмме грудної клітини не виявляються зміни середостіння, немає ознак залучення в процес ЦНС, а бластні клітини не мають характеристик В- і Т-клітин. Основні компоненти лікувальної програми для цих хворих складаються з початкової індукції ремісії, профілактики пошкодження ЦНС і в кінці кінців тривалого підтримуючого лікування (табл. 19-5) протягом 2 -3 років.
Комбіноване лікування преднізолоном і винкристином може викликати ремісію у 95% хворих. Майже у всіх з них вона настає через 4 тижні. Решту 5-10% дітей продовжують лікувати ще протягом 2 тижнів. Після досягнення ремісії до цих двох препаратів додають ще один, наприклад аспарагіназу. Однак дані про те, що це дозволяє подовжити період ремісії, відсутні. Системне лікування повинно тривати на протязі 2-3 років.
Більш ніж у 50% хворих, які не отримують лікування, спрямованого на профілактику залучення в процес ЦНС, вона стає місцем локалізації першого рецидиву хвороби. Результати досліджень свідчать про те, що лейкозні клітини знаходяться в мозкових оболонках вже в момент постановки діагнозу, а їх виживання обумовлено більш низьким рівнем препарату в спинномозковій рідині. Терапевтичний вплив на цей важкодоступний ділянку організму досягалося спочатку опроміненням голови, однак було виявлено, що цей вид лікування може вплинути в подальшому на успішність в школі і поведінку, особливо маленьких дітей. Дитині з групи стандартного ризику при клінічно неочевидно ураженні центральної нервової системи, ймовірно, досить ендолюмбального введення препаратів.

Таблиця 19-5. Ефективна схема печення дітей з групи стандартного ризику по гострий лімфобластний лейкоз
Індукція ремісії (4-6 тижні)
Вінкристин 1,5 мг / м2 (максимально 2 мг) на тиждень внутрішньовенно Преднізолон 40 мг / м2 (максимально 60 мг) в день всередину Додатковий препарат
Аспарагиназа (Е. coli) 6000 од / (м2 добу) внутрішньовенно протягом 14 днів Ендолюмбально введення препаратів
Тройчатка: метотрексат 15 мг / м2 (максимально 15 мг) + гідрокортизон 15 мг / м2 (максимально 15 мг) + цітозінарабінозід (цитарабін) 30 мг / м2 (максимально 30 мг) щотижня 6-кратно під час індукції, потім один раз в 8 тижнів. протягом 1 року Системне підтримуючу терапію
6-меркаптопурин 50 мг / (м2 • добу) всередину Метотрексат 20 мг / м2 в тиждень всередину З посиленням
Вінкристин 1,5 мг / м2 (максимально 2 мг) кожні 8 тижнів. внутрішньовенно Преднізолон 40 мг / (м2 • добу) всередину протягом 28 днів через 16 тижнів

Ефективність лікування хворих Т-клітинним лейкозом в даний час ще незадовільна. Режим, аналогічний такому при лікуванні дітей з групи стандартного ризику по гострий лімфобластний лейкоз, часто призводить до першої ремісії, але у більшості хворих Т-клітинним лейкозом рецидив настає протягом перших 2 років. Більш інтенсивне лікування за допомогою декількох препаратів було проведено Об`єднаними лікувальними групами. Відносно цих хворих певний інтерес представляє пересадка кісткового мозку. Дослідники намагаються специфіку Т-клітин, по якій вони відрізняються від інших лімфоцитів, використовувати для того, щоб впливати на них. За допомогою анти-Т-клітинних моноклональних антитіл очищають АУТОЛОГІЧНОЇ кістковий мозок перед його реинфузией, а інгібітор аденозіндезамінази дезоксикоформіцином можна використовувати в якості специфічного біохімічного лікування хворих з Т-клітинним лейкозом.
У деяких хворих з L-3 клітинами і поверхневими імуноглобулінами прогноз особливо несприятливий. Їх краще лікувати за схемою, запропонованою для хворих з В-клітинної лімфомой- вони вважаються кандидатами для трансплантації кісткового мозку в ранній період хвороби.
У більшості спеціалізованих центрів кістковий мозок досліджують через рівні проміжки часу, з тим щоб визначити, чи триває ремісія. При починається рецидив процесу в кістковому мозку, особливо після завершення курсу підтримуючої терапії, повторне інтенсивне комбіноване лікування цитарабіном і епіподофіллотоксіном VM26 може в ряді випадків супроводжуватися успіхом.
Загострення зазвичай починається поза кістковим мозком у хворих з групи як стандартного, так і високого ризику. Найбільш важливі в цьому відношенні ЦНС і яєчка. Ранні симптоми нейролейкозу обумовлені збільшенням внутрішньочерепного тиску. У дитини посилюється головний біль, починається блювота, набрякає сосок зорового нерва і настає сонливість. Ця симптоматика може бути і при токсичному менінгіті, розвиненому після ендолюмбального введення препаратів, що необхідно враховувати в плані диференціальної діагностики. Судоми і ізольовані паралічі черепних нервів (наприклад, VI і VII пари) можуть служити проявами нейролейкозу. Гіпоталамус втягується в процес рідко, але це слід мати на увазі, якщо у хворої дитини помітно збільшується маса тіла або порушується поведінка. Майже у всіх хворих з нейролейкозом підвищується тиск спинномозкової рідини, в ній виявляють плеоцитоз за рахунок лейкозних клітин. При відсутності плеоцитоза лейкозні клітини можуть бути знайдені в мазках, приготовлених після центрифугування спинномозкової рідини.
При рецидиві процесу в ЦНС після профілактичного медикаментозного лікування і на тлі ремісії з боку крові хворому вводять ендолюмбально метотрексат в дозі 15 мг / м2 (максимально 15 мг) щотижня протягом 4-6 тижнів. після зникнення бластних клітин. Потім слід провести рентгенотерапію на ділянки голови і хребта. Крім того, має бути інтенсифікувати системне лікування. Превентивний вплив на ЦНС необхідно повторювати у всіх хворих із загостреннями процесу в кістковому мозку або поза ним.
При звичайному обстеженні хворого на лейкоз необхідно визначати розміри яєчок, щоб переконатися у відповідності їх віку дитини. Загострення лейкозного процесу викликає безболісну припухлість одного або обох яєчок, що може не турбувати хворого. Діагноз підтверджують при дослідженні біоптату. Лікування полягає в опроміненні (200 Гй) гонад. У зв`язку з тим що у великої кількості хворих до процесу залучаються лімфатичні вузли заочеревинних, необхідно провести більш інтенсивне системне лікування або відновити його, якщо воно було припинено. Слід повторити профілактику захворювання ЦНС.
прогноз. До несприятливих прогностичним ознаками відносяться початок лейкозу у віці до 2 років або старше 10 років, число лейкоцитів більше 100 * 10⁹ / Л або стороннє освіту в середостінні. Значення цих ознак було встановлено ще до визначення підтипів гострого лімфобластного лейкоза- останні дозволяють точніше оцінити прогноз.
Найбільш сприятливий прогноз при 0-клітинному лейкозі. Майже у 95% хворих настає ремісія, і приблизно у 75% вона триває більше 5 років після початку лікування. Лікування може наступити у більшості хворих з цією формою лейкозу. При пре-В-клітинному лейкозі прогноз менш сприятливий. Ремісія настає майже у 95% хворих, але тільки близько 60% з них знаходяться в ній через 5 років. У хворих, у яких на клітинах відсутні cALLA, прогноз неблагопріятен- майже у всіх хворих, у яких лейкоз діагностується в 1-й рік життя, хвороба протікає по cALLa-негативному варіанту. Лікування при Т- клітинному лейкозі настає нечасто- В-клітинний лейкоз рідко піддається впливу препаратів, які використовуються в даний час.