Пухлини нервової тканини - пухлини у дітей

Обговорення пухлин ЦНС представлено у відповідному розділі. Інші пухлини походять з незрілих клітин нервового гребінця, складових мозковий шар надниркової залози і симпатичну нервову систему. У дітей ці пухлини представлені практично тільки нейробластомою і її доброякісним варіантом - гангліоневроми.

нейробластома

Нейробластоми у дітей у віці до 15 років зустрічаються з частотою приблизно 1: 100 000 на рік, причому дещо частіше у дітей європеоїдної популяції, ніж негроїдної, і у хлопчиків, ніж у дівчаток. Середній вік на момент діагностики становить близько 2 років-близько 75% їх виявляють у віці до 5 років. Іноді їх діагностують у дітей старшого віку і у дорослих. Відомі випадки сімейного захворювання, в тому числі однояйцевих близнюків, але в основному захворювання відноситься до спорадичним. Зазвичай в пухлинної тканини знаходять делецию 1-ої хромосоми.
Пухлина відрізняється частою спонтанної регресією. Нейробластомою in situ позначають нодулярна скупчення нейробластов, в нормі виявляються в надниркових залозах плода і приблизно у одного з 200 новонароджених на аутопсіі- по частоті вона помітно перевершує яка спостерігається клінічно. Вважають, що в більшості випадків ці пухлини невеликих розмірів зникають спонтанно. Може наступити спонтанна регресія і клінічно вираженого захворювання, особливо у дітей у віці до 1 року з I або IVS його стадією (див. Табл. 14-10). Незважаючи на те що причини спонтанної регресії невідомі, припускають, що її механізми включають в себе імунологічний відповідь на пухлинний ріст і на інтактний фактор росту. Деякі дослідники висловлюють сумніви щодо злоякісності пухлини IVS стадії, незважаючи на те, що вона діссемінірует. Гіперплоідние пухлинні клітини одного клону при IVS стадії нейробластоми у дітей, можливо, свідчать про її злоякісності більш, ніж доброякісна гіперплазія.
патологія. Нейробластома зазвичай являє собою щільну сірого кольору масу. Крововиливи в цю васкулярізована пухлина зазвичай надають їй нерівномірно каштановий колір і часто обумовлюють утворення вогнищ некрозу і кальцифікації. Ступінь диференціювання клітин в ній різна. У больщінства випадків пухлина складається з примітивних нейробластов з незначними ознаками диференціації. Іноді в ній виявляють клітини, багаті цитоплазмою, з цитоплазматичними відростками, розетками з центральним розташуванням волокнистих структур і зрілі гангліонарні клітини. При електронній мікроскопії виявляють периферичні деревовидні відростки з розташованими вздовж них мікротрубки, дрібні сферичні, оточені мембраною гранули з електронно-щільним ядром, що представляють собою цитоплазматичні скупчення катехоламінів (нейросекреторні гранули). У нелікованих хворих в послідовно отриманих биоптатах виявляють збільшуються кількості гангліонарних клітин і в деяких випадках «дозрівання» пухлини в ганглионеврит, однак це не впливає на прогноз.
Пухлина розвивається всюди, де є клітини нервового гребінця. Ланцюжок симпатичних нервових вузлів тягнеться від задньої черепної ямки до куприка. Майже в 70% випадків пухлини з`являються в черевній порожнині, половина з них - в наднирнику, в 20% - в грудній порожнині, зазвичай в задньому середостінні, в 10% випадків їх локалізація варіює. У деяких дітей при великій дисемінації пухлини первинну локалізацію встановити неможливо.
Нейробластома може поширюватися на навколишні тканини по протягу або на регіонарні лімфатичні вузли по лімфатичних шляхах. Поширення пухлини, локалізованої уздовж хребта, в спинномозковий канал може привести до здавлення спинного мозку. При гематогенної дисемінації частіше уражаються печінка, кістковий мозок і кістки. Метастази в область очниці нерідко викликають птоз, в тверду мозкову оболонку - ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску (включаючи розходження швів). У мозок пухлина метастазує рідко.
В даний час користуються двома класифікаціями, розробленими відповідно до стадії нейробластоми:

1 У вузлах, спаяних з пухлиною або знаходяться всередині неї, гістологічно можуть визначатися її ознаки, але захворювання не відносять до стадії В.

Спеціальне позначення (стадія IVS) отримали малі або невизначені первинні пухлини у хворих з залученими в процес печінкою, шкірою або кістковим мозком їх знаходять майже завжди у віці до 6 міс. На шкірі можуть з`являтися тверді вузлики, що нагадують ягоду лохини. У хворих з цією формою нейробластоми прогноз звичайно сприятливий навіть при мінімальному лікуванні або його відсутності.
Клінічні прояви. Жодна пухлина не виявляється так полиморфной симптоматикою, як нейробластома, що обумовлено різноманітною локалізацією первинної пухлини і способами поширення метастазів. Більш того, деякі симптоми зобов`язані метаболічних порушень, пов`язаних з пухлиною. Первинна пухлина зазвичай розвивається в черевній порожнині, представляючи собою тверду неправильної форми нееластичну масу. Оскільки вона найчастіше локалізується в наднирнику, її зазвичай виявляють в одному з верхніх квадрантів живота. Крововиливи в збільшується пухлина зазвичай можуть зумовити блідість шкірних покривів і навіть зниження артеріального тиску. Іноді визначається збільшення печінки внаслідок метастазів в неї. Виражений асцит може призводити до утруднення дихання і викликати необхідність хірургічної декомпресії. Метастази в кістки викликають болі, у маленьких дітей проявляються надзвичайної дратівливістю.
Діти з первинними пухлинами, локалізованими поза черевної порожнини, мало схожі на хворих. У грудної порожнини пухлина часто виявляють випадково при рентгенологічному дослідженні. Розташована у верхній частині грудної клітки, вона іноді призводить до утруднення дихання. Пухлини в області голови або шиї можна пальпувати або ж вони дають про себе знати синдромом Горнера. Локалізуючись в порожнині малого тазу, вони можуть привести до порушень акту дефекації або сечовипускання. Цих хворих необхідно обстежити хоча б одноразово через пряму кишку. Нейробластома може розвиватися або в спинному каналі, або поза ним, може поширюватися колоколообразной через міжхребцеві отвори і викликати здавлення спинного мозку з порушенням чутливості, дисфункцією сфінктерів і зміною ходи. Первинна пухлина носоглотки (естезіонейробластома) зазвичай викликає одностороннє носова кровотеча або оклюзію носових ходів.
Нейробластома може супроводжуватися низкою симптомокомплексом. Енцефалопатія з ураженням мозочка призводить до опсоміоклонусу, що характеризується прогресуючою атаксією і посмикування голови, миоклоническими посмикуваннями і хаотичними сходяться рухами очей (опсоклонус) з прогресуючою деменцією. Причина цього синдрому невідома. Виражена діарея при атонії кишечника і великі втрати калію можуть бути обумовлені надмірною продукцією вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП). Цей синдром може швидко нівелюватися після висічення первинної пухлини. Гіпертензія відносно рідко супроводжує нейробластому- частіше вона розвивається при феохромоцитомі. Нерідко повідомляють про непояснених нападах пітливості і припливів як у дитини з нейробластомою, так іноді і у матері дитини з вродженою пухлиною. У табл. 19-8 представлена частота цих синдромів (одна серія спостережень). Загальні синдроми супроводжують всі стадії захворювання і необов`язково відображають диссеминацию пухлини і несприятливий прогноз.

Таблиця 19-8. Частота симптомів на момент діагностики у 127 хворих з нейробластомою

З: Rosen Е. М., Cassady J. К. Frantz D. N. et al. Neuroblastoma: The Joint Center for Radiation Therapy / Dana Farber Cancer Institute Children&rsquo-s Hospital Experience.-J. Ciin. Oncol. 1984. 2, 719.
діагноз. Початкове обстеження визначається первинною локалізацією пухлини і ознаками її дисемінації. При внутрішньочеревних пухлинах оптимальним методом є комп`ютерна томографія (КТ). При нейробластомі надниркової обов`язкові рентгенографія органів черевної порожнини і екскреторна урографія. До корисних знахідок відносяться осередки кальцинації або зсув чашечно-мискової системи або сечоводу. Однак взаємини пухлини з оточуючими заочеревинних органами, особливо великими судинами, за допомогою цих методів зазвичай оцінюються неадекватно, а ці дані необхідні для вирішення питання про операбельности пухлини і вибору хірургічного методу. При КТ виявляють головним чином змішану щільність пухлини за рахунок солідних і кістозних компонентів. Кістозні ділянки обумовлені крововиливами та вогнищами некрозу. Кальциновані ділянки, іноді не виявляються на звичайному рентгенівському знімку, виявляються при КТ майже у 80% хворих. При значних крововиливах в пухлину кальцинований осередок може мати кільцеподібної форми, в зв`язку з чим в наднирнику його важко відрізнити від травматичного. Метастази в печінці і кістках також можуть бути виявлені при КТ. Біляхребтові пухлини і пухлини заднього середостіння зазвичай можна побачити на рентгенограмі грудної клітини, розширення міжхребцевих отворів може допомогти визначити її інтраспінальної поширення. Для точної ідентифікації можуть знадобитися миелография з метрізамідом і КТ.
Сканування кісток також корисно для визначення первинної пухлини і протяжності метастатичного процесу. У 60% хворих первинна пухлина поглинає дифосфонатів техніці. Метастатичні вогнища можна визначити, але іноді їх важко ідентифікувати, тому що вони часто розташовуються симетрично в епіфізарних пластинках, наприклад в проксимальної частини плечової кістки. Звичайна рентгенографія цих областей може допомогти визначити протяжність метастатичного процесу.
Аспірацію або біопсію кісткового мозку необхідно зробити у всіх хворих з метою визначення стадії захворювання. З її допомогою можна визначити скупчення інфільтруючих пухлинних клітин (рис. 19-3) або повне заміщення ними кісткового мозку, що не дозволяє відрізнити пухлину від гострого лімфобластного лейкозу. Панцитопенія може бути результатом процесу в кістковому мозку.

Мал. 19-3. Клітини нейробластоми, аспірованим з кісткового мозку.
Часто клітини групуються по три і більше без ознак освіти розеток. Останні, навколишні центрально розташовані волокнисті структури, типові для нейробластоми.

Специфічним діагностичною ознакою може служити підвищення рівня катехоламінів в сечі. Рівні -дофа, дофаміну, норадреналіну, норметанефріна, гомованіліновой або ванілілманделіковой кислоти (ГВК і ВМК відповідно) підвищуються приблизно у 90% хворих. При хроматографії на папері, що проводиться з метою визначення в сечі ВМК і ГВК, можна отримати хибнопозитивний результат, що обумовлено вживанням хворим таких продуктів, як банани, горіхи, шоколад, ваніль. Метод газової хроматографії і спектрограф (концентраційна фрагментографія) відрізняється більшою точністю і чутливістю, на його результати не впливають вживаються в їжу продукти харчування, з його допомогою визначають все кінцеві продукти обміну дофаміну, адреналіну і норадреналіну. Для проведення цього методу потрібно всього кілька мілілітрів сечі.
Остаточний діагноз залежить від результатів гістологічного дослідження видаленої пухлини або її биоптата. Перераховані методи дослідження дозволяють визначити локалізацію первинної пухлини та ступінь її дисемінації, їх слід виконувати до операції. У хворих з вираженою дисемінацією процесу обмежена біопсія поверхнево розташованого вогнища або аспірація кісткового мозку може виявитися достатньою, особливо при підвищеному рівні катехоламінів в сечі.
лікування. Повний висічення обмеженою пухлини найбільш результативно. Місцевий процес, який неможливо видалити, ставить задачу визначити його ступінь і природу. Необхідно зробити біопсію лімфатичних вузлів, дренуючих пухлину, а при первинних внутрішньочеревних пухлинах біоптати печінки повинні бути досліджені мікроскопічно. При метастазуванні цінність видалення первинної пухлини не визначена. При цьому у хворих, чутливих до хіміотерапії, робилися спроби висічення первинної пухлини, проте оцінити цей етап лікування поки не вдалося, але у значної кількості хворих, яких вважали лікуванні, на операції були знайдені залишкові явища пухлини, в результаті чого їм було потрібно продовження лікування.
У більшості випадків нейробластоми чутливі до рентгенівським променям. Опромінення може бути місцевим з метою пом`якшення місцевої симптоматики при дисемінованому захворюванні або зменшення пухлинних мас. Опромінення ж всього тіла або екстенсивна радіація при системному захворюванні виявилися неефективними.
Оскільки на момент встановлення діагнозу процес зазвичай дисеміновану, хіміотерапія займає провідне місце. Схема, яка передбачає лікування цітоксаном і доксорубіцином, забезпечує наступ ремісії приблизно у 50% хворих. Ефектом супроводжується і лікування цисплатином разом з епідофіллотоксіном VM26. Короткочасного успіху досягали при використанні інших поєднань препаратів. В даний час хворим з дисемінований процесом під час першої ремісії трансплантують кістковий мозок. Аутогенний кістковий мозок перед пересадкою обробляють похідними циклофосфана з тим, щоб знищити, можливо, залишилися пухлинні клітини-розглядається можливість його алогенних трансплантацій.
Хворі після висічення пухлини, ідентифікованої як чиста гангліоневрома, не підлягають хіміо- і рентгенотерапії, ймовірно, навіть в тому випадку, якщо її не вдається видалити.
прогноз. Успіх лікування у великій мірі залежить від віку хворого і стадії захворювання. У хворих старшого віку і при метастазуванні процесу прогноз найбільш несприятливий. Лікування при пухлинах, які можна посікти повністю, повинно бути тільки хірургічним. Місцеве опромінення проводять при малих залишкових пухлинах. Хворі в III і IV стадіях отримують в основному хіміопрепарати. Діти у віці до 1 року іноді важко переносять хіміотерапію, але у них вона більш результативна, особливо при гіперплоідних пухлинах, в порівнянні з дітьми старших вікових груп.
У табл. 19-9 представлені результати лікування, що проводиться в одному з центрів. Тривале виживання менш 10% хворих у віці після 1 року з IV стадією захворювання до моменту встановлення діагнозу свідчить про несприятливий прогноз для дітей цієї групи. Трансплантація кісткового мозку в період ремісії дозволяє підвищити рівень виживання до 25%. Сприятливий прогноз у хворих при IVS стадії. Незважаючи на те що пухлини у них, мабуть, зумовлюють летальний результат через порушення функції життєво важливих органів, лікування, ймовірно, проводити не потрібно, а слід спостерігати за хворим протягом перших кількох місяців після постановки діагнозу, так як може наступити спонтанна ремісія.

Таблиця 1 9-9. Результати лікування хворих нейробластомою в залежності від їх віку і стадії захворювання

* Цифри в дужках позначають відсоток тих, що вижили протягом 2 років.

** Число здорових дітей через 2 роки по відношенню до загальної кількості хворих у віковій групі на даній стадії захворювання. Спостереження протягом 2-12 років.

З: Rosen Е, М., Cassady J. R., Frantz С. N. et al. Neuroblastoma Joint Center for Radiation Therapy / Dana Farber Cancer Institute Children&rsquo-s Hospital Experience.-J. Clin. Oncol., 1984, 2, 719.

Патоморфології сперечаються про те, чи є ознаки гістологічного дозрівання важливими прогностичними факторами. Черезкілька років буде розроблена нова система гістологічної градації, що враховує мітотичний індекс, ступінь і вид інфільтрації строми пухлини поряд з гістологічної зрілістю. У дітей у віці до 1 року гіперплоідние пухлини піддаються хіміотерапії легше, ніж диплоїдні.
Феохромоцитома, пухлина симпатичної нервової системи, рідко зустрічається у дітей і протікає доброкачественнее, ніж нейробластома. Метаболічно активні пухлини см. У відповідному розділі.