Пошук речовин, що діють на центральну нервову систему - фармакологічна регуляція психічних процесів

ПРИНЦИПИ І МЕТОДИ ПОШУКУ РЕЧОВИН, ЩО ДІЮТЬ на центральну нервову систему
Завдання експериментального вивчення та пошуку нових психотропних засобів з самого початку зустрілися з певними труднощами, пов`язаними в основному з відсутністю моделей психопатологічних порушень у тварин, з розривом між багатством проявів психічної діяльності в нормі і патології у людини і порівняльною бідністю реакцій у лабораторних тварин, утрудненнями вивчення різних форм поведінкових актів в експерименті. Труднощі пов`язані і з недостатністю знань про біологічному субстраті психічних порушень, а також про молекулярні механізми дії лікарських засобів на психічні функції. Саме тому до цих пір остаточне судження про ефективність нового психотропних препаратів, про спектр його дії виносить клініка, а перенесення результатів психофармакологических експериментів в клініку залишається не завжди успішним.
Однак за минулі три десятиліття фармакологами світу виконана величезна робота по створенню, оцінки та відбору тестів, придатних для випробування речовин на психотропну активність.
В даний час можна виділити чотири основні підходи до пошуку нових біологічно активних сполук.

1. Нецілеспрямований, «неупереджений» скринінг, «сліпий» пошук серед різних хімічних сполук.
2. Цілеспрямований пошук в рядах сполук, в яких вже були виявлені препарати з певним типом активності.
3. Вивчення, виділення ендогенних біологічно активних речовин, що містяться в організмі, зокрема в мозку, і синтез близьких до них але структурою сполук.
4. Виявлення основною механізму дії тієї чи іншої групи препаратів і потім синтез сполук з потенційною здатністю здійснювати свою дію через цей механізм.

Природно прагнення дослідників до використання останнього, найбільш економного та науково обґрунтованого підходу. Однак його можливості на даному етапі розвитку науки ще дуже обмежені, відомості про механізми дії більшості лікарських препаратів неповні, динамічні, постійно уточнюються, змінюються. Ілюстрацією служить динаміка поглядів на пошук психотропних препаратів з групи нейролептиків. Виявлення в 60-х роках дофаміноблокірующего дії нейролептиків дало підставу деяким дослідникам запропонувати в якості основного тесту при пошуку цієї групи препаратів їх взаємодії з дофамінчувствітельной аденилатциклазой з стриатума мозку. Зазначений біохімічний тест повинен був істотно полегшити, оптимізувати відбір нейролептиків, який до цього проводився на цілісних тварин за допомогою спеціального набору поведінкових методик. Однак уже в 70-х роках було виявлено, що для здійснення нейролептического ефекту має значення взаємодія з Д2-дофамінових рецептором, а не з дофамінчувствітельной аденилатциклазой. І ці дані ще неостаточні, вони постійно доповнюються, видозмінюються.

Саме тому механізменний підхід до пошуку нових препаратів, незважаючи на всю його привабливість, не може поки застосовуватися ізольовано, він лише доповнює на даному етапі відбір препаратів за допомогою традиційних фармакологічних методів, а також використовується на етапі поглибленого дослідження нових активних сполук. В даний час частіше за інших використовують перші два підходи до відбору біологічно активних речовин, причому нецілеспрямований і цілеспрямований пошуки строго не розділяються, а використовуються паралельно.
Експериментальна психофармакология накопичила значний методичний досвід вивчення психотропних препаратів. Обмежені можливості моделювання психопатологічних порушень на тварин привели до створення методів, заснованих на пошуках паралелей між ефектами препаратів з відомими властивостями і дією на тварин нових випробовуваних речовин. Саме так були складені різні схеми первинного дослідження хімічних сполук на психотропну активність, які, однак, не є загальновизнаними.
Схема Irwin [Turner, 1965 Irwin, 1966] отримала найбільш широке поширення і в тій чи іншій модифікації застосовувалася в багатьох психофармакологических лабораторіях. Схема Irwin передбачала вивчення дії речовин на спонтанну поведінку тварин (мишей), м`язовий тонус, вегетативні реакції. Ці методики добре виявляли властивості речовин з вираженим нейролептическим, седативну і психостимулирующим дією. Значно важче за цими методами виявити речовини з транквілізуючими і антидепресивними властивостями, а також центральні медіаторні ефекти препаратів, які не настільки помітно змінюють поведінку лабораторних тварин. Тому в подальшому стали застосовуватися розширені програми дослідження речовин на психотропну активність- вводилися тести взаємодії з відомими медикаментами, біохімічні, електрофізіологічні методи [Delini-Stula, 1970 Theobald, 1970].
Великий внесок у розробку і розвиток методів експериментального виявлення та характеристики властивостей препаратів центральної дії внесли вітчизняні фармакологи [Лапін, 1966- Щелкунов, 1966- Закусов, 1967- Віхляєв, Клигуль, 1966- Машковський, 1970, 1982, 1983 Харкевич, 1970, 1983 - Гацура, 1974- Раєвський, 1976- Крижанівський, 1980]. Однак до сих пір загальноприйнятої схеми досліджень немає, і кожна лабораторія користується своїм набором тестів для виявлення психотропної активності речовин, що вкрай ускладнює порівняння результатів.
У більшості існуючих методичних розробок і вказівок не виділяються послідовні етапи дослідження речовин від первинного виявлення до всебічної характеристики спектра активності речовин. Зазвичай наводиться опис найбільш поширених і адекватних методів, за допомогою яких можна достатньо повно описати основні властивості речовини з уже встановленим типом активності. У той же час такий поділ важливо, так як етап первинного відбору речовин з певним типом активності і етап його поглибленого вивчення мають різні завдання і програму. Це становить практичний інтерес як для біологів, фармакологів, приступають до вивчення нових з`єднань, так і для хіміків, що працюють в області синтезу біологічно активних речовин.
Вироблення певної схеми досліджень необхідна особливо при випробуванні великої кількості з`єднань, що вимагає чіткості і однорідності умов проведення експериментів.
У лабораторії психофармакологии НДІ по біологічним випробувань хімічних сполук накопичений досвід випробування хімічних сполук на психотропну активність. Відібрано, апробований ряд тестів, які увійшли в єдину схему випробувань. За цією схемою досліджено понад 60 відомих і близько 2000 нових сполук-при цьому підтверджено, що використовуваний набір тестів дозволяє виявити всі основні психотропні та центральні нейротропні ефекти випробовуваних речовин. Аналіз отриманих експериментальних даних з використанням спеціальних математичних методів па ЕОМ (спільно з лабораторією структурної хімії) показав, що відібраний набір тестів дозволяє виявити і диференціювати всі основні групи психотропних препаратів [Лаврецька і ін., 1977- Лексіпа і ін., 1979]. Нижче наводяться основні етапи дослідження речовин і застосовуються при цьому методи.