Хронічне введення антидепресантів - фармакологічна регуляція психічних процесів

В даний час особлива увага приділяється ефектів тривалого введення антидепресантів. Це пов`язано з двома обставинами.

1. У клініці основне антидепресивну дію препаратів розвивається зазвичай після двох-тритижневого їх застосування.
2. Засноване на клінічному досвіді зіставлення в експерименті ефектів одноразового і тривалого введення антидепресантів показало їх істотна відмінність.

У зв`язку з цим зусилля дослідників в останні роки спрямовані на виявлення ефектів хронічного застосування антидепресантів на молекулярному рівні. При цьому було виявлено, що тривалий, двох-тритижневе введення в організм антидепресантів призводить до суттєвих змін чутливості і щільності деяких блокаторів, а також рецепторів серотоніну [Segal et al., 1974 Schildkraut et al., 1976- Leonard, Kafoe- 1976- Montigny, Aghajanian, 1978- Schindler et al., 1979- Vamvakides, 1983]. Так, виявлено, що повторне застосування имипрамина, дезипраміну, інгібіторів МАО і деяких інших антидепресантів викликає десенситизацию норадреналін чутливої аденілатциклази мозку за рахунок зменшення щільності бета-блокатори. Одночасно відбувається зниження щільності і чутливості пресинаптических дофамінових ауторецепторов, альфа2-адренорецепторів і місць зв`язування самих антидепресантів [Vetulani, Snlser, 1975- Snlser, 1979- Antelman, Chiodo, 1981- van Praag, 1983- Racagni et al., 1983]. При цьому чутливість і щільність альфа 1-рецепторів збільшуються, а альфа2-рецепторів - зменшуються.
Грунтуючись на цих спостереженнях і зіставляючи механізми дії антидепресантів і механізми розвитку афективних порушень, зокрема депресій, Sugrue [1981] запропонував нову гіпотезу про сутність цих явищ. Автор підкреслює, що результати одноразового введення антидепресанту і його повторного застосування, як правило, не совпадают- особливе значення має і ефект відміни препарату. Так, миансерин при одноразовому введенні викликає блокаду альфа2-адренорецепторів, а при хронічному застосуванні цей ефект не виявляється. Дезипрамін при одноразовому введенні блокує зворотне захоплення норадреналіну, а при тривалому застосуванні виявляється зменшення чутливості альфа2-адренорецепторів. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну виявляють цю дію лише при одноразовому введеніі- їх повторне застосування такого впливу не робить. Крім цього, при депресіях знаходять гіперчутливість альфа-адреноблокатори, яка іноді поєднується зі зниженою чутливістю бета-блокатори.
На основі цих спостережень Sugrue вважає колишні уявлення про зниженою функціональної активності норадренергической системи при депресіях невірними. Досить імовірно, що при депресіях є, навпаки, патологічно підвищена активність норадренергических систем мозку. Антидепресанти при цьому роблять свій коригуючий дію шляхом зниження чутливості норадренергических рецепторів.
Подібну цієї точку зору на біологічний субстрат депресій і антидепресивну дію фармакологічних препаратів обговорюють і інші дослідники [Alpers, Himwich, 1972- Bergstrom, Keller, 1979- Sulser, 1979- van Praag, 1983].
Спеціальне вивчення за допомогою попередників моноамінів було зроблено van Praag [1983] з метою з`ясувати, що лежить в основі антидепресивної ефекту - пригнічення або посилення функції центральних серотониновой і / або катехоламінових систем. Здатність триптофану, 5-оксітріптофана надавати тимолептичну дію при депресіях, посилення їх антидепресивної ефекту попередніми прийомом тирозину (попередника норадреналіну і дофаміну) дозволили автору прийти до висновку про переважання активує дії антидепресантів щодо моноаминергических систем мозку.
Різноманіття ефектів антидепресантів на молекулярному рівні поки не дозволяє остаточно вирішити це питання, триває накопичення фактів, що підтримують як одну, так і іншу точку зору [Brogden et al., 1978- Carlsson, Linquist, 1978- Bergstrom, Keller, 1979- van Praag, 1983].
Таким чином, на даному етапі існують дві гіпотези щодо механізмів дії антидепресантів:

1. при депресіях розвивається гіпофункція моноаминергических систем мозку, а антидепресанти викликають посилення їх функціональної активності шляхом блокади зворотного захоплення моноамінів, пригнічення МАО або включення інших механізмів посилення активності цих систем;
2. депресії супроводжуються гіперфункцією моноаминергических систем мозку, антидепресанти при тривалому застосуванні викликають зниження їх активності в основному за рахунок зменшення щільності і чутливості рецепторів цих моноамінів.

Наші власні спостереження, засновані на узагальненні клінічного досвіду застосування антидепресантів, а також вивченні експериментальним тваринам, свідчать про здатність антідействія цих препаратів при одноразовому і тривалому введенні депрессантов в кінцевому підсумку підвищувати активність моноаминергических і особливо норадренергической систем мозку. У клініці це демонструється здатністю антидепресантів при тривалому застосуванні надавати не тільки тимолептичну, але і деяке стимулюючу дію, індукувати загострення психотичних порушень, розвиток делірію, викликати активацію ЕЕГ і навіть поява епілептичної активності. В експерименті багаторазове (двотижневе) введення антидепресантів значно переконливіше, ніж одноразова доза препарату, призводить до пожвавлення моторики тварин, стимуляції їх реакцій на подразники, більш ефективно продовжує і підсилює дію фенаміну і апоморфіну, а також послаблює ефекти резерпіну.
Сучасні дані в той же час свідчать про наявність не одного, а багатьох шляхів посилення активності моноаминергических систем мозку. До цього кінцевого підсумку можуть приводити самі різні ефекти антидепресантів, в тому числі вплив на зворотне захоплення медіаторів, моноаміноксидази, чутливість і щільність рецепторів цих медіаторів на постсинаптичні мембране- вплив на рецептори пресинаптичної мембрани і таким чином на викид і синтез медіатора- блокада інших медіаторних систем і рецепторів і в зв`язку з цим розвиток відносного переважання норадренергической системи при реципрокних відносинах між ними. Мабуть, у зв`язку з таким різноманіттям можливих механізмів дії антидепресантів, що призводять на кінцевому етапі до посилення функції моноаминергических систем, і з`являється так багато різноманітних фармакологічних препаратів, які важко систематизувати як за хімічною структурою, спектру активності, так і по молекулярним механізмам розвитку їх ефектів.
Мал. 5. Схема можливих місць дії антидепресантів в синапсах центральної нервової системи (крім інгібіторів МАО)

Рецептори постсинаптичної мембрани, позначені темними символами, опосередковують гострі ефекти антідепрессантов- рецептори, позначені світлими символами, опосередковують ефекти хронічного введення антидепресантів
S-OT - серотонін
НА - норадреналін,
ТАК -дофамін,
М-АХ - м-холінергічні рецептори-
C1-, а2, (В, - адренергічні рецептори-
H1, Н2 - гістамінові рецептори,
С2 - серотонінові рецептори [Langer, Ralsman, 1982]
На рис. 5 схематично показані основні місця медиаторного дії антидепресантів. Підкреслено відмінність в ефектах гострого і тривалого застосування препаратів. При одноразовому введенні антидепресантів характерно вплив на зворотне захоплення медіаторів, альфа-адренорецептори, гістамінові і м-холінергічні рецептори. Хронічне введення виявляє вплив антидепресантів на С2-серотонінові, альфа2-і бета 1 -адренорецептори. Поки не зовсім ясно, як ці ефекти хронічного застосування антидепресантів співвідносяться з їх терапевтичною дією в клініці, чи забезпечують вони основну активність препаратів або є наслідком змін концентрації медіаторів в синаптичної щілини [Langer, Raisman, 1983- Racagni et al., 1983 Stanford et al., 1983].