Взаємодія психотропних засобів з кальмодулином - фармакологічна регуляція психічних процесів

Далеко не завжди вдається знайти прямий зв`язок між молекулярним ефектом препаратів і їх фармакологічної активності на рівні цілого організму. Прикладом служить вплив ряду лікарських засобів на активність кальмодулина, яке зараз привертає пильну увагу дослідників.
Кальмодулін-кальцій зв`язує білок - був відкритий незалежно Clieung [1971] та Kakiuchi, Yamazaki [1970] як активатор фосфодіестерази. Незабаром було виявлено, що кальмодулін активує не тільки фосфодіестеразу, але і багато інших Са2 + -залежні ферменти (табл. 26). При цьому кальмодулин здійснює функцію внутрішньоклітинного медіатора ефектів іонів Са2 +, а кожна молекула кальмодулина пов`язує чотири іона Са2 +.
У 1974 р була виявлена здатність деяких психотропних препаратів блокувати підвищення продуктивності лікарських кальмодулина, а в подальшому уточнені особливості цієї взаємодії [Weiss, 1974, 1982- Sulser, Bobinson, 1978- Hidaka, 1980 Kenigsberg et al., 1982].

Таблиця 26. Деякі кальмодулінзавісімие ферменти і процеси [Weiss et al., 1882)

Особливо докладно досліджено вплив нейролептиків - похідних фенотіазину на ефекти кальмодулина. При цьому виявлено, що в основі дії фенотіазинів та інших препаратів лежить їх здатність безпосередньо зв`язуватися з кальмодулином Са2 + -залежних чином.
Це зв`язування є виборчим і залежить від наступних характеристик препарату: 1) коефіцієнта розподілу в середовищах октанол / водо- 2) зарядженості молекули- 3) геометрії молекули- 4) гідрофобних ділянок молекули препарату-5) розташування аміногрупи в бічній ланцюги-7) довжини бічної цінуй.
Коефіцієнт розподілу в середовищах октанол / вода має лише відносне значення. Якщо розглядати тільки нейролептікі- фенотіазини, то виявляється хороша кореляція між гідрофобністю препаратів і їх здатністю блокувати кальмодулин (коефіцієнт кореляції 0,96, Рlt 0,001). Однак якщо взяти до уваги і ряд інших з`єднань, то такої чіткої залежності не виявляється. Наприклад, резерпін, пентобарбітал, діазепам, хлордіазепоксид мають такий же коефіцієнт розподілу, як фенотіазини, і не блокують кальмодулин. І навпаки, є деякі протималярійні засоби (квінакріном і ін.) З низьким коефіцієнтом розподілу і високою інгібуючої активністю щодо кальмодулина. Таким чином, липофильность може бути одним з необхідних властивостей блокаторів кальмодулина, але не основним і не визначальним.
Іонні сили також відіграють важливу роль у взаємодії з кальмодулином. Так, зв`язування тріфлуперазіна з кальмодулином збільшується при підвищенні pH від 4,0 до 5,0, залишається стабільним до pH 8, 0, а потім різко послаблюється.
Особливе значення для блокади кальмодулина має гідрофобна взаємодія між липофильними фрагментами препарату п неполярними угрупованнями кальмодулина, між позитивно зарядженої аминогруппой і негативно зарядженими групами молекули кальмодулина.
При цьому аминогруппа і гідрофобні ділянки препарату повинні бути добре орієнтовані відносно один одного.
Дли структури сильного блокатора кальмодулина необхідна наявність великих гідрофобних областей, що складаються з двох ароматичних кілець, з`єднаних в одному або двох жердинах, і аминогруппа, яка хоча б на 4 вуглецевих атома віддалена від ароматичного кільця. Найкращим чином цій вимозі відповідає структура нейролептиків - фенотиазинов:

Структура, подібна похідним фенотіазину, спостерігається не тільки в рядах нейролептиків, а й серед деяких судинорозширювальних засобів, близьких до групи нейролептиків-похідних діфенілбутірілпіперідіна (преніламін, діфенілпропіламін), а також серед нафталенсульфонамідов. Всі ці сполуки виявляються активними блокаторами кальмодулина.
Поки неясно, яку роль відіграє взаємодія психотропних препаратів з кальмодулином в оформленні спектра їх фармакологічної активності. Думки дослідників в цьому питанні розходяться. Одні вважають, що блокада нейролептиками кальмодулина пов`язана з їх антипсихотическим дією [Sulser, Robinson, 1978], інші не вбачають такий прямої кореляції [Hidaka et al., 1980]. Можна припускати, що цілий ряд біохімічних процесів, важливих для функціонування організму і мозку, змінюється в результаті блокади кальмодулина. Прикладом може служити і вплив нейролептиків на дофамін чутливу аденілатциклазу, яке піддається суттєвій зміні під впливом кальмодулина. Співробітник лабораторії Г. Н. Балденков досліджував дію ряду нейролептиків та місцевих анестетиків на дофамін-чутливу аденілатциклазу в присутності і під час відсутності кальмодулина (табл. 27). При цьому було виявлено, що вплив на аденілатциклазу залежить в значній мірі від взаємодії препаратів з кальмодулином.
Як видно з таблиці, нейролептики послаблюють підвищення продуктивності лікарських кальмодулина в присутності іонів Са 2+. У дослідах на мембранах цей ефект нейролептиків виявляється слабше, ніж у відношенні солюбілізірованних ферменту.
Нейролептики блокують кальмодулин в порівняно високих концентраціях (1-10-6- 1Т0_4М), в той час як їх зв`язок з Д-дофамінових рецептором здійснюється в значно більш низьких концентраціях.
Таке ж блокуючу дію на кальмодулін надають і Інші препарати, що не володіють нейролептической і психотропною активністю, - деякі місцеві анестетики, судинорозширювальні та ін.
В ряду нейролептиків різної хімічної структури немає чіткої кореляції між силою їх психотропної дії та впливом на кальмодулін. Так, група похідних бутирофенона слабкіше фенотиазинов і тіоксантенів блокує кальмодулин, хоча має високу нейролептической активністю.
Таблиця 27. Вплив взаємодії нейролептиків з кальмодулином на активність дофамінчувствітельной аденілатциклази (ДА-АЦ) нз стриатума мозку

* Різниця з ефектом КМ статистично достовірна.
Інтерес представляє певний паралелізм між впливом препаратів на кальмодулін і дофамін чутливу аденілатциклазу. Атипові нейролептики (сульпірид, клозапін), що не викликають побічних екстрапірамідних порушень, не блокують дофамін чутливу аденілатциклазу і не взаємодіють з кальмодулином, можливо тому, що Д1-дофаміновий рецептор близький до Д 2-дофамінових рецепторів стриатума.
Всі ці дані не дозволяють поки угледіти прямого зв`язку між впливом препаратів па кальмодулин і їх психотропною дією. Швидше за цей ефект щодо кальмодулина зближується з особливостями впливу психотропних засобів на мембрану і транспортні АТФази. А роль цих властивостей препаратів в формування спектра активності психотропних сполук ще вимагає спеціального з`ясування.
Таким чином, прогрес в розшифровці молекулярно-біологічних механізмів фармакологічних впливів на психічні функції демонструє багатогранність ефектів даних груп препаратів у відношенні як функцій мозку, так і всього організму в цілому.