Новий тип стимулюючої дії речовин на процес збудження - фармакологічна регуляція психічних процесів

 НОВИЙ ТИП стимулюючу дію РЕЧОВИН НА ПРОЦЕС ПОРУШЕННЯ В ЦЕНТРАЛЬНІЙ ТА периферичної нервової СИСТЕМІ

У попередніх розділах розглядалися відомі групи препаратів і механізми їх дії на функції центральної нервової системи, поведінку, психічну діяльність. Як показує аналіз експериментальних і клінічних даних, ефекти цих псіхонейротропних препаратів так чи інакше пов`язані з їх впливом па процес збудження л нервових клітинах. У переважній більшості випадків, коли це стосується нейролептиків, транквілізаторів, снотворно-седативних, протиепілептичних засобів, відбувається ослаблення або повна блокада збудливих процесів в певних групах нейронів або областях мозку. Для психостимуляторів і психотомиметиками характерно посилення збудливих процесів, в той час як антидепресанти відрізняються більш складними впливами па збудливий процес в окремих популяціях нейронів.
Сучасні нейрофізіологічні і нейрохімічні дослідження вказують па три основні групи молекулярних механізмів забезпечення активності нейронів: 1) синаптична передача збудження через хемовозбудімую мембрану- 2) іонні механізми регуляції процесу збудження в електрично збудливою мембране- 3) механізми ендонейрональной ритміки, пов`язані часто з локусом генерації пейсмекерной активності , який робить нейрони пристроєм з вбудованим керованим генератором [Костюк, 1972, 1978- Соколов, 1973- Соколов, Тавхелідзе, 1975- Магура, 1981- Chalazonitis, 1970 Thomas, 1972- Moreten, 1972].
Слід підкреслити, що увага фахівців-нейрофізіологів і фармакологів досі переважно притягнуто до синаптичних дії нейропсіхотропних препаратів. Вкрай слабо використовуються і вивчаються можливості фармакологічної регуляції іонних каналів Електровозбудімость мембрани, а також лікарських впливів на пейсмекерного, ендонейрональную активність нейронів. Видається надзвичайно плідним об`єднання зусиль в цій області нейрофізіологів, біофізиків, фармакологів і клініцистів, що дозволить прискорити впровадження в практику досягнень у вивченні механізмів регуляції електричної збудливості клітин. Виявлення нами нових лав з`єднань, що володіють своєрідним стимулюючою дією на функції центральної і периферичної нервової системи, змусило звернути увагу па калієві канали збудливою мембрани як

порівняльної новий, мало досліджений «важіль» впливу, який відкриває несподівані можливості в регуляції активності нервових структур.

КОРОТКІ ВІДОМОСТІ ПРО іонних КАНАЛАХ Електровозбудімость МЕМБРАНИ

Механізми електричної збудливості нервових клітин пов`язують потенціалозавісімимі іонними каналами збудливою мембрани, які активуються (відкриваються) або інактивуються (закриваються) у відповідь на зміни напруженості електричного поля в мембрані. В останні десятиліття досягнуті значні успіхи у вивченні іонних каналів збудливих мембран, які можна віднести за рахунок прогресу в розробці спеціальних нейрофізіологічних методів, зокрема методу фіксації напруги на мембрані і патча [Ходорів, 1975, 1980 Костгок, 1978- Maiyра, 1981- Hodgkin Huxley, 1952- Hille, 1968].
Цей метод дозволив контролювати величину мембранного потенціалу і проводити вимірювання іонних струмів в мембрані, вивчати їх залежність від потенціалу, кінетику активації, інактивації та інші процеси. Неоціненну користь надав також метод внутрішньоклітинної перфузії, за допомогою якого вдалося отримати додаткову важливу інформацію про регуляції іонних струмів в мембрані.
Велику роль у вивченні механізмів збудження зіграв фармакологічний аналіз. Використання спеціальних препаратів, вибірково взаємодіють з певними типами каналів, дало в руки нейрофізіологів тонкий інструмент для вивчення молекулярної організації каналів і транспорту іонів.
Найбільш детально досліджена фармакологія натрієвих каналів, які забезпечують виникнення потенціалів дії в багатьох збудливих тканинах. Велика частина інформації про функціонування натрієвих каналів отримана в дослідженнях на гігантських аксонах кальмара і перехопленні Рапвье міелінізірованних нервів амфібій, частіше жаби [Ходорів та ін., 1975, 1980 Hille, 1968 Tasaki, 1971]. Детально вивчені фармакологічні препарати і отрути, які блокують канал і натрієві струми через мембрану- речовини, що зв`язуються з каналом в різному функціональному стані - відкритими, інактивованих. Частина цих речовин використовується тільки в електрофізіологічних експериментах для аналізу іонних струмів, для дослідження іонних каналів - тетродотоксин, батрахотоксин, саксітоксін, вератрідін і ін. Інша частина речовин - це фармакологічні препарати, дія якого на натрієві канали і на процес збудження вже використовується в медичній практиці . Особливо докладно в цьому плані вивчені місцеві анестетики. Описано їх вплив на всі характеристики натрієвих токов- виділені препарати, вибірково взаємодіють з натрієвих каналом в тому чи іншому функціональному стані. Простежено зв`язок між хімічною структурою місцевих
анестетиків, фізико-хімічними характеристиками їх молекул і впливом на натрієві струми в мембрані.
Для місцевих анестетиків - третинних амінів (новокаїну, тримекаина, лідокаїну) - характерна здатність знижувати максимум натрієвої проникності, а також істотно змінювати процеси інактивації натрієвих каналів. Під їх впливом крива стаціонарної інактивації (h - Е) зсувається в бік гіперполяризації. При цьому збільшується частка натрієвих каналів, що перебувають в стані швидкої інактивації, і сильно сповільнюється реактивация каналів. В процесі деполяризаціїмембрани в присутності .місцеве анестетиків зростає частка каналів, які втратили здатність до швидкого виходу з інактивації. Це призводить до індукованої повільної інактивації мембрани. При збільшенні концентрації анестетиків частка каналів в стані повільної інактивації збільшується. На основі аналізу цих явищ вивчені особливості зв`язування місцевих анестетиків з рецепторами в каналі. Показано також, що нейтральні препарати, наприклад, бензокаїн (анестезин), вступає у взаємодію саме з інактірованним натрієвих каналом, а під час деполяризації нею дія припиняється, канал переходить в стан спокою [Ходорів, 1980 Hille, 1977- Rudy, 1978].
Всі ці дані неодноразово висвітлювалися в літературі, містяться в спеціальних оглядах і монографіях [Ходорів та ін., 1975. 1980 Пеганов і ін., 1976- Hodgkin, 1964- Tasaki, 1971]. Накопичуються дані про дію на потенціалозавісімие натрієві канали таких препаратів, як антиаритмічні, деякі протиепілептичні, психотропні. Ці питання також висвітлено та літератури і в деякій мірі представлені вище (див. Главу другу). Крім іонів натрію в соматичної мембрані нейровходящій ток забезпечується також іонами кальцію [Магура, Кришталь, 1971- Магура, 1981- Connor, 1979]. Неодноразово обговорювалося питання, чи існують в соматичної мембрані окремі канали для іонів кальцію або транспорт іонів натрію і кальцію здійснюється через один тип каналів. Спеціальні досліди з тетродотоксином, який в концентрації 10-5 г / мл вибірково блокує натрієвий струм при збереженні кальцієвого, дали підстави вважати, що натрієві та кальцієві струми протікають по різним іонним каналам [Geduling, Gruener, 1970]. За допомогою фармакологічних експериментів, блокади калієвого вихідного струму шляхом заміщення внутрішньоклітинних іонів калію розчином трифосфата або використання в якості внутрішньоклітинного середовища солей цезію більш детально досліджені кальцієві струми. Виявлено асиметричні «воротні» струми вальціевих каналів, які інактивуються при деполяризующих зсувах мембранного потенціалу одночасно з інактивацією кальцієвого струму. Придушення кальцієвого струму іонами фтору, введеними всередину клітини, відбувається одночасно з руйнуванням «комірних» механізмів кальцієвих каналів.
На діалізіруемой нейронах досліджена провідність одиночного кальцієвого каналу [Костюк та ін., 1978]. При впливі на мембрану нейрона ЕГТА змінюється селективність і потенціал-залежність кальцієвих каналів, збільшується їх провідність. Як переносників струму по цих каналах можуть також використовуватися іони барію. Виявлено, що провідність кальцієвого каналу для іонів кальцію становить 0,5-10_120м_г, а для іонів барію вона істотно вище - 1-10 ~ 1г Ом-1 [Костюк я ін., 1978, Akaike et al., 1978].
Фармакологія кальцієвих каналів мало вивчена. Відомі деякі блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, D-600, димедрол та ін), які одночасно надають хорошу антиаритмічну дію в разі порушення ритміки серцевого м`яза. Поки не ясні можливості використання препаратів, що взаємодіють з кальцієвих каналом для модуляції функцій нервової системи. Тому метою цієї глави є розгляд переважно питання про фармакології калієвих каналів збудливою мембрани. Ця проблема розроблена також мало. Відомі блокатори калієвих каналів - іони лужних металів, тетраетіламмоній і 4-амінопіридин - використовуються в основному в електрофізіологічних експериментах для аналізу структури і функції каналів, аналізу іонних струмів в мембрані. Ці речовини не знайшли застосування в медичній практиці, і питання про цей бік їх дії на організм тільки починає підніматися.
Накопичений нами досвід дослідження речовин, що діють на калієві канали або володіють комбінацією ефектів, що включає вплив на калієві струми, дозволяє говорити про значну перспективності такого роду препаратів для впливу на багато важливих процесів в центральній, периферичної нервової системи, в гладких і поперечно-смугастих м`язах.