Вплив антидепресантів на моноаміноксидази - фармакологічна регуляція психічних процесів
Здатність деяких антидепресантів інгібувати моноаміноксидази (МАО) і таким чином викликати накопичення моноамінів в синаптичної щілини, посилювати активність моноамінергіче-
ських систем мозку відома давно, з перших років відкриття цієї групи препаратів. Однак до сих пір триває дослідження механізмів такого пригнічення. Більш того, можна констатувати певне пожвавлення інтересу до цього аспекту дії антидепресантів після періоду істотного охолодження в зв`язку з недостатньою ефективністю більшості інгібіторів МАО і вираженими побічними ефектами в клініці. Це повернення до давно відомого механізму пов`язаний з виявленням декількох цікавих особливостей у функціонуванні даного ферменту.
Відомо, що МАО міститься в різних структурах мозку, і її розподіл відповідає розподілу моноаминергических медіаторів - норадреналіну, дофаміну, серотоніну. МАО локалізується переважно інтранейрональние, в мітохондріях і частково в везикулах, а інший фермент, який бере участь у метаболізмі моноамінів (КОМТ), - екстранейронально. Серотонін метаболізується в основному за допомогою МАО- в той час як метаболізм норадреналіну і дофаміну включає дві стадії - окислення за допомогою МАО і метилування за допомогою КОМТ. Тому при блокаді зворотного захоплення норадреналіну і дофаміну не відбувається значного накопичення цих медіаторів у синаптичної щілини в зв`язку з дією тут КОМТ [Belmaker et al., 1976- Nowak, 1980].
В даний час розрізняють дві форми МАО - А та Б. Форма А дезамінується серотонін, норадреналін- обидві форми МАО дезамінується дофамін, тирамін, тріптамін- форма Б вибірково метаболизирует (З-фенілетиламін, бензиламінів [Горкин, 1976, 1981- Машковський і ін. , 1983- Gerardy, 1980 Nowak, 1980 van Praag, 1983]. Багато речовин здатні пригнічувати МАО- серед фармакологічних препаратів це не тільки антидепресанти, але і гіпотензивні засоби, протитуберкульозні, антигістамінні препарати (блокатори H1-гістамінових рецепторів).
Відомі виборчі інгібітори МАО: хлоргілін для форми А, депренил для форми Б. Однак описана і форма МАО, які не чутлива до цих інгібіторів [Shekhar et al., 1982]. Вона міститься в розчинній фракції мозку. Показано, що хлоргілін і депренил інгібують МАО-А і МАО-Б в мітохондріальної фракції мозку на 91%, в супернатантной фракції S2 на 30%, а в розчинній фракції S3 тільки на 4%.
Недоліком перших інгібіторів МАО-антидепресантів, таких, як похідні гідразину іпроніазід, ниаламид, фенелзин і ін., Тепер вважають: а) їх невибіркову вплив на обидві форми МАО- б) незворотного характеру інгібування МАО- в) відсутність тканинної специфічності в їх ефекті, в зв`язку з чим вони інгібували не тільки МАО мозку, але і інших органів, наприклад печінки. З цим пов`язують серйозні побічні ефекти, які потягли за собою відмову від їх застосування в клініці.
В останні роки з`явилася можливість створювати інгібітори МАО вибіркової дії: впливають тільки на МАО типу А або типу Б, МАО мозку або іншої тканини. Є підстави вважати, що для антидепресантів бажано вплив на МАО типу А і здатність проникати через гематоенцефалічний бар`єр в мозок. Саме до таких препаратів належать вітчизняні антидепресанти Пірліндол, або пиразидол, і метраліндол, або доведений [Машковський і ін., 1980, 1983]. Прикладом виборчого блокатора МАО типу Б може служити препарат паргілін, що володіє слабкими антидепресивними властивостями (див. Табл. 5). Інгібітори МАО-А, погано проникають через гематоенцефалічний бар`єр, а накопичуються в периферичних симпатичних нейронах, виявляються активними гіпотензивнимизасобами [Fuller, 1978- Kehr, 1981- Racagni et al., 1983].
Таким чином, можна констатувати, що можливості антидепресантів-інгібіторів МАО ще не вичерпані. На цьому шляху, мабуть, доцільний подальший пошук активних сполук.
