Співвідношення між хімічною структурою і активністю в рядах амінопіридинів - фармакологічна регуляція психічних процесів
Аналіз даних про фармакологічні властивості відомих амінопіридинів і поліметіленовимі похідних 4-амінопірідіпа свідчить про наявність у цього роду речовин новою типу активності. Їх можна назвати універсальними стимуляторами процесу збудження. В основі лежить первинний ефект - блокада певних типів калієвих каналів мембрани або порушення їх відкриття. Цей базовий, основний механізм зменшення калієвого струму призводить до розвитку цілого ланцюга подій: продовження потенціалів дії - збільшення входу саг + - посилення викиду медіатора - підвищення активності постсинаптических утворень.
Наводимо схему дії нових стимуляторів збудження.
У поліметіленовимі похідних зазначені ефекти доповнюються пригніченням холінестерази, яке ще більше посилює постсинаптическое стимулюючу дію препаратів. Підсумком цього ланцюжка фізіологічно важливих процесів є підвищення ефективності, результативності возбудительного імпульсу. Для нерва - це підвищення активності його елементів, для м`яза - посилення скорочувальної активності, для органу - підвищення його функціональної активності в цілому. Важливо також, що ці препарати не тільки підвищують активність нормально функціонуючих нервових і м`язових утворень і органів, але також відновлюють її після ушкоджень, різного роду уражень.
Саме остання обставина і робить цю групу речовин надзвичайно перспективною для медичної практики. Вони повинні виявитися особливо корисними в разі великого числа різних уражень периферичної нервової системи (неврити, полиневритах, полирадикулоневропатия), які супроводжуються порушенням проведення збудження в нерві, парезами і паралічами. Крім цього, вони можуть виявитися ефективними в початкових стадіях розсіяного склерозу та інших формах уражень спинного мозку. Ці препарати показані при захворюваннях нервово-м`язової системи, міастенії і міастенічних синдромах [Гехт, Ільїна, 1982- Бадалян, 1983]. З огляду на стимулюючу дію речовин на функціонування мозку, процеси навчання, доцільно застосування даної групи препаратів при ураженнях центральної нервової системи (наслідки судинних порушень мозку, черепно-мозкових травм та ін.) З порушенням пам`яті, рухових функцій. Вони також необхідні при зниженні функціональної активності гладком`язових органів, для стимуляції родової діяльності.
Аналіз зв`язку між структурою і дією даних груп з`єднань дозволяє виявити деякі закономірності, важливі для прогнозування описаного типу активності. Порівняння ефектів амінопіридинів і їх поліметіленовимі похідних свідчить
про посилення і збагачення дії останніх на молекулярному Рівні: 1) збільшується блокада калієвих каналів-2) з`являється можливість впливати на різні популяції калієвих каналів-3) більш ніж в 1000 разів зростає Антіхолінестеразноє активність препаратів - поліметіленовимі похідних амінопірідіна- 4) цікавий факт появи поряд з блокадою калієвих каналів і здатності пригнічувати натрієву проникність Електровозбудімость мембрани у цих препаратів, в той час як 4-амінопіридин і близькі до нього з`єднання такою здатністю не володіють. Роль поєднання блокади калієвих і натрієвих каналів в спектрі дії поліметіленовимі похідних амінопіридину ще вимагає вивчення.
Таким чином, у наших препаратів є вдале поєднання ефектів, які доповнюють один одного в стимулюючому дій на проведення збудження. Не виключено, що можуть бути знайдені речовини з ще більш оптимальної комбінацією указанних- молекулярних ефектів.
Цікаві результати дає цілеспрямоване зіставлення властивостей наших препаратів з властивостями близькі за структурою з`єднанні - 5-аміно-1,2,3,4-тетраакрідінов [Shaw, Bentley, 1953] і 4-заміщених 2,3-поліметіленхіноліпов [Patnaik et al., 1966]. При цьому виявляється важливим збереження вакантної 1ЧН2-групи в 4-му положенні пиридинового кільця.
Так, описані Patnaik з співавт. 4-заміщені 2,3-поліметіленхіноліни замість аміногрупи в 4-му положенні мають циклічні або аліфатичні групи.
У цьому випадку різко падає Антіхолінестеразноє активність препаратів, ефективні концентрації знижуються з 1 10 ~ 7-10-9 М У наших речовин до 3 10 ~ 4-3 10&ldquo-5 М. Вплив на калієву проникність мембран у них не досліджено. Ці речовини зберігають аналептические властивості, антагонізм зі снодійними і наркотичними речовинами, проявляють анальгетические і местноанестезнрующіе властивості, стимулюють дихання.
Дія цієї групи препаратів на центральну нервову систему проявлялося в гиперрефлексии, підвищеної рухової активності тварин, симптом Штрауба, розвитку клонических і тонічнихсудом. Крім цього, вони послаблювали снодійне і токсичну дію барбітуратів. Речовини викликали поліпшення
дихання, яка не блокувалося денервацией каротидного синуса і аорти. Вони відновлювали дихання після його блокади тіопенталом, пентобарбіталом, фенобарбіталом, а також хлоралозом і морфіном. З іншого боку, фенобарбітал і пентобарбітал послаблювали токсичну дію даної групи препаратів і попереджали загибель тварин після введення їм летальних доз речовин. Найбільш активним стимулятором центральної нервової системи і дихальних аналептики був препарат № 19, найбільш активним інгібітором холінестерази - № 17, речовини № 7 і 3 мало активні 35 обох тестах.
У цьому повідомленні Patnaik з співавт. нас залучили такі спостереження, які дозволяють прийти до висновків, важливим для аналізу зв`язку структури і дії в подібних рядах сполук.
- Заміщення NH2-rpynnbi в 4-му положенні різко знижує активність цих препаратів щодо холінестерази в порівнянні з нашими речовинами групи А. У той же час стимуляція центральної нервової системи зберігається па високому рівні.
- Найбільш активними препаратами в дослідженні Patnaik з співавт. були речовини з найбільшою кількістю метиленових груп (3). Неактивними виявилися сполуки, що містять меншу кількість таких угруповань (1).
- Зіставлення центральних стимулюючих і антихолінестеразних властивостей даного ряду речовин не виявляє чіткої кореляції між ними. Це вказує на інші механізми стимулюючої дії цих речовин, що повністю відповідає і характеристиці препаратів групи А (див. Табл. 45).
У зв`язку з малою кількістю відомих блокаторів калієвих каналів мембрани питання про співвідношення між їх хімічною структурою та біологічною дією майже не досліджений. Проте деякі закономірності вдалося виявити. У дослідах на різних об`єктах (гігантський аксон кальмара, волокна скелетних м`язів, перехоплення Ранвье сідничного нерва жаби та ін.) Показано, що в ряду амінопіридинів здатність блокувати калієві канали мембрани, придушувати калиевую проникність збільшується зі збільшенням числа амино-, гидрокси- або метильних груп в їх структурі. Так, 3,4-діамінопірідін і 4-метил-2-амінопіридин в Ряді експериментів активніше блокують калиевую проникність мембрани, ніж 4-АП. Має значення також розташування зазначених груп в кільці амінопіридинів. 4-АП і 3-АП активніше, ніж 2-АП, а 3,4-АП перевершує в блокаді калієвих каналів 2,3-ДАП і 4м2-АП. Ця активність падає в наступній послідовності: 4-амінопірідіп - 2,3-діамінопірідін - 3-оксіпірідін - 2-оксі1 піридин [Schauf et al., 1976- Meves, Pichon, 1977- Kirsch, Naruhashi, 1978]. В цілому препарати, що не володіють аминогруппой, гідроксильної або метальними групою, неактивні щодо калієвих каналів мембрани.
Виявлено також, що активність препаратів не залежить від величини рКа, яка дорівнює 6,71- 6,03, 9,18 і 9,08 відповідно для 2-All- 3-АП- 4-АП- 3,4-ДАП [Glover , 1982]. У дослідах на волокнах скелетних м`язів жаби показано, що 4-АП активніший при pH 9,8, ніж при pH 5,0, що вказує на здатність тільки незаряджених форм цього препарату проникати через мембрану і діяти внутрішньоклітинно. Однак в експериментах на гігантських аксонах Myxicola цей висновок не підтвердився, оскільки дія 2-АП, 3-АП і 4-АП не залежало від змін pH [Schauf et al., 1876 Meves, Pichon, 1977].
Ці попередні дослідження добре узгоджуються з результатами наших експериментів, які показали посилення блокади калієвих каналів поліметіленовимі похідними 4-амінопіридину, а також поява у них здатності блокувати натрієві канали, пригнічувати холіноестеразу.
Профіль описаного стимулюючої дії цих речовин свідчить про спільність їх впливу на процеси збудження в нервовій, м`язовій системі, а також нервово-м`язових синапсах. Є підстави вважати, що всі ці групи препаратів мають здатність в тій чи іншій мірі пригнічувати холіноестеразу і пригнічувати калиевую проникність мембрани.
Таблиця 45. Вплив 4-зпмещенних, 2,3-поліметіленхінолінов на центральну нервову систему [Patnaik et al., 19Ш1]
Описані в минулому групи речовин не були досліджені в цьому плані. Йдеться про безсумнівну доцільність пошуку нових груп речовин з найбільш сприятливим поєднанням зазначених двох ефектів на молекулярному рівні. Важливо також з`ясувати, які зміни структури речовин даних груп забезпечують оптимальну (по силі і тривалості) блокаду калієвих каналів мембрани, а які структурні фрагменти відповідальні за інгібування холінестерази. Вимагає з`ясування характер взаємодії цих препаратів з калієвими каналами і холінестеразою.
Однак вже зараз ясно, що такі речовини відкривають нові перспективи у фармакологічній регуляції функцій нервової системи. Можливість впливати з їх допомогою на молекулярні механізми цілого ряду патологічних станів робить їх більш цікавими в практичному відношенні, ніж препарати, що взаємодіють тільки з натрієвими каналами мембрани. Множинність калієвих каналів, відмінності в їх фармакологічної регуляції дозволяють вибірково і більш тонко впливати на процес збудження, модулювати як силу, так і спектр цього впливу. Посилення ефективності кожного стимулюючого імпульсу в пресинаптическом волокні за рахунок деякої затримки реполярізаціонной фази потенціалу дії, його продовження є одночасно і більш м`яким, пластичним, і більш дієвим способом підвищення активності нервових клітин, ніж в разі активації натрієвих каналів за допомогою відповідних фармакологічних засобів. Останні, відкриваючи натрієві канали, роблять занадто різке, хоча і короткий, збудливу дію. З цим, мабуть, і пов`язана та обставина, що речовини, що володіють зазначеним механізмом дії на натрієві канали мембрани, не знаходять широкого практичного застосування. На противагу цьому блокатори калієвих каналів залучають фізіологічністю свого стимулюючого дії. Воно позначається не в грубому порушенні природної регуляції процесу збудження, а лише в деякому, поступово наростаючому посилення активності властивою нервовій системі ланцюга пов`язаних між собою регуляторних механізмів. Зміна за допомогою блокаторів калієвих каналів однієї ланки в цьому ланцюгу - тривалості потенціалу дії - призводить до змін в інших ланках - вхід кальцію в пресинаптическое волокно, викид медіатора, взаємодія з рецепторами постсинаптичної мембрани. Важливо, що наступні зрушення наступають не відразу, а поступово, в «ступеневу» порядку. При цьому ступінь зміни наступної ланки під впливом зрушень в попередньому підпорядковується певної закономірності, характерною для даної групи нервових клітин і синапсів. Таке збереження закономірностей, властивих збудливий процес в конкретних системах нейронів, при деякій зміні, підвищенні рівня функціонування всієї системи нейронів і робить. Дія даної групи препаратів найбільш пластичним.
