Фармакологічна регуляція епілептичного процесу - фармакологічна регуляція психічних процесів
Питання фармакологічних впливів на виникнення і поширення епілептичної активності тісно примикають до проблем психофармакології. Регуляція епілептичного процесу також вимагає впливу лікарськими препаратами на мозок, на медіаторні системи, рецептори, активність нейронів, як і в разі фармакологічної модуляції психічних функцій, поведінки. Тому не дивно, що протиепілептичні засоби в значній частині випадків розглядаються спільно з психотропними препаратами, а фармакологічна регуляція епілептичного процесу нерідко є главою посібників з клінічної психофармакології [ТЕМК, Кіров, 1971- Авруцкий і ін., 1974 Авруцкий, Недува, 1982]. У го же час це одночасно і особливий розділ фармакології та нейрофізіології, що передбачає інший тип впливів на функції мозку, нейронів, ніж регуляція поведінки, корекція психічних розладів.
На відміну від порівняно «молодий» психофармакологии проблема лікування епілепсії налічує багатовікову історію. З часів Гіппократа (460-357 рр. До н. Е.), Вперше дав докладний опис епілепсії як хвороби мозку, майже всі медикаментозні засоби, коли-небудь застосовувалися в медицині, були також випробувані при епілепсії. Однак початком розвитку фармакології епілепсії прийнято вважати 1857 р, коли Lecock описав лікувальну дію сполук брому. Це дійсно перший ефективний препарат, застосування якого сприяло початку досліджень закономірностей купірування, блокади епілептичної активності.
Другим визначальною подією в галузі фармакології епілепсії було відкриття Hanptman в 1912 р протисудомних властивостей фенобарбіталу. З цього часу виявилося можливим контролювати основні прояви епілептичної хвороби. Надалі важливими віхами в розвитку фармакологічної регуляції епілептичного процесу з`явилися наступне:
а) виявлення протисудомну активності дифенілгідантоїну, дифенина [Merrit, Putnam, 1937]:
б) виявлення специфічної дії на малі епілептичні припадки похідних оксазолідіна [Lennox, 1945], а пізніше - високу ефективність при малих формах епілепсії похідних сукцініміди [Vossen, 1958- Chen et al., 1963- Dreyer, 1961] -
в) відкриття комбінованих протиепілептичних і психотропних властивостей карбамазепіну, тегретола [Theobald, Kunz, 1963] -
г) використання для купірування епілептичного статусу деяких похідних 1,4-бензодіазепіну, зокрема діазепаму [Gross, Koltenback, 1963- Gastaut et al., 1965];
д) опис особливих протисудомних властивостей похідних вальпроєвоїкислоти [Meunier et al., 1963- Simler et al., 1973- Simon, Penry, 1975].
Крім цього, безсумнівно важливу роль в розвитку фармакології епілепсії зіграла детальна розробка електрофізіологічних критеріїв оцінки дії фармакологічних препаратів. Виявлення електрофізіологічних корелятів великих, малих, скроневих, нічних нападів дозволило об`єктивно контролювати ефективність фармакологічних впливів, поєднуючи їх з реєстрацією частоти припадків [Ремезова, 1965- Сараджішвілі, Геладзе, 1977- Карлов, 1980 Карлов, Лапін, 1982- Dreyer, 1957, 1970 - Eadie, Tyrer, 1983].
КЛАСИФІКАЦІЯ І ХАРАКТЕРИСТИКА СПЕКТРУ ДІЇ протиепілептичнимипрепаратами
В даний час є досить велика кількість груп лікарських препаратів, які застосовуються в клініці епілепсії в якості ефективних протисудомних препаратів, які блокують розвиток різного твань пароксизмів і зменшують зміни ЕЕГ. Крім цього, є значна кількість препаратів, які не відносять прямо до протиепілептичною, але які тим не менше можуть впливати на епілептичний процес. До таких препаратів належать всі групи психотропних засобів, деякі адрен, холін, серонінергіческіе речовини, антибіотики.
У табл. 31 наведені основні представники з наступних хімічних груп протисудомних препаратів: 1) похідні барбітурової кислоти-2) гідантоіна- 3) пірімідіна- 4) оксазолідіна- 5) сукцініміда- 6) іміностільбена- 7) бутамсультама- 8) 1,4-бензодіазепіна- 9 ) вальпроєвої кислоти-10) аміноіндандіонов- 1,3- 11) ацетілмочевіни- 12) p-хлорпропіоновой кислоти крім перерахованих в таблиці груп лікарських препаратів, що вже мають певну історію застосування при епілепсії, в літературі описані та багато інших ряди сполук з протисудомні властивості. Вони не знайшли широкого застосування в зв`язку з відсутністю переваги перед відомими препаратами або через небажаних побічних ефектів. Тільки в нашій лабораторії за 10 років в процесі дослідження близько 2000 нових хімічних речовин виявлено вісім рядів оригінальних сполук, які мають суттєво вираженою протисудомну активність в експерименті. Серед них - похідні піразолу, ізатину, діфенілсульфона, тіа- і селеназола, етілселеназолідіндіона, бензімідазолін-2-ції та ін.
Це свідчить про те, що серед синтезованих хімічних сполук поява протисудомну активності - не настільки рідкісна подія. Завдання, однак, полягає в виявленні
Таблиця 31. Хімічна структура і вибірковість фармакологічного дії основних представників різних груп протиепілептичних
препаратів
препаратів, які б суттєво перевершували наявні по ефективності, спектру дії, були менш токсичними.
Слід підкреслити, що особливості спектра дії протидії епілептичних препаратів досліджені недостатньо повно і не настільки детально, як ефекти психотропних засобів. За здатністю впливати переважно на певні форми припадків спочатку розрізнялися препарати, ефективно пригнічують великі або малі пароксизми. Цей ефект дійсно досить чітко розділений у різних препаратів. Так, похідні барбітурової кислоти (фенобарбітал, бензонал), гідантоїну (дифенілгідантоїн) добре пригнічують великі генералізовані припадки і слабо впливають на малі. Похідні сукцініміди і оксазолідіна (етосуксимід, триметин), навпаки, ефективні при малих припадках і не надають помітного терапевтичного дії - на великі.
Останнім часом розрізняють також препарати, які надають переважне дію на скроневі, психомоторні пароксизми, нічні напади. До перших, наприклад, відносять карбамазепін. препарати вальпроєвої кислоти, гексамидин і ін. (табл. 31).
Крім власне протиепілептичних властивостей, дані групи препаратів мають і іншими ефектами. Однак вони вивчені недостатньо повно. Найчастіше мова йде про поєднання психотропних, а саме седативних, транквилизирующий, і протисудомних властивостей. Не до кінця зрозуміла закономірність зв`язку седативного і протисудомної ефектів медикаментів. З одного боку, неодноразово висловлювалася думка про певну роль общеугнетающего дії препаратів в блокаді епілептичної активності [Воробйов, 1965, 1970 Громов, 1976- Woodbury, Esplin, 1959- Woodbury, 1969- Mori, 1974- Eadie, Tyrer, 1983- Ward, 1983].
З іншого боку, виражену седативну дію протиепілептичних препаратів є небажаним. Саме з ним пов`язана велика частина побічних ефектів при лікуванні хворих на епілепсію - сповільненість психічних процесів, мислення, млявість, сонливість, торпідність [Schmidt, 1982- Woodbury et al., 1982].
Зіставлення протиепілептичних і седативних властивостей антиконвульсантів свідчить про відсутність суворої кореляції між ними. Якщо фенобарбітал має в однаковій мірі сильно вираженими протисудомними і седативними ефектами (аж до снодійного дії), то бензонал, дифенілгідантоїн і близькі до них препарати при значному антісудорожную вплив слабо пригнічують функції ЦНС. І все ж найчастіше обидва цих властивості присутні в спектрі активності протиепілептичних засобів. Поєднання стимулюючих або антидепресивний ефектів з протисудомну зустрічається значно рідше.
Особливий інтерес представляє поєднання протиепілептичних і психотропних властивостей в спектрі дії карбамазепіну (тегретола, финлепсина). Ставлення карбамазепіну до групи похідних іміностільбена, близькість за хімічною структурою до трициклічних антидепресантів визначили спектр психотропної активності препарату. Це поєднання помірно виражених антидепрессивного, транквілізуючі і слабкого стимулюючого ефектів [Theobald, Kunz, 1963- Meinardi, 1972- Eadie, Tyrer, 1983]. Зазначені якості карбамазепіну роблять його корисним для впливу на деякі психічні порушення з депресивними, дисфорическими ефективними проявами при епілепсії.
Карбамазепін є не єдиним препаратом, який поєднує протисудомні і антидепресивні ефекти. Препарат метіндіон, розроблений в Інституті органічного синтезу АН Латвійської РСР, також володіє протиепілептичними і антидепресивними властивостями [Германа і ін., 1978]. В експерименті на тваринах метіндіон продовжує ефекти снодійних, підсилює і подовжує дію фенаміну, підвищує працездатність в екстремальних умовах. Клінічне вивчення метіндіона підтвердило його ефективність в разі депресивних станів епілептичного і іншого генезу.
В спектрі дії одного з найсильніших антидепресантів - амітриптиліну також є виражений протиепілептичний ефект, що переконливо показано експериментальними і клінічно мл дослідженнями [Вольф, 1974 Лаврецька, 1977].
Серед нових сполук протиепілептичного профілю, вивчених в нашій лабораторії, були виявлені і такі, які одночасно володіють психотропними, в тому числі антидепресивними, властивостями. Це ряд похідних ізатину і диаминодифенилсульфон.
Один з останньої групи препаратів - 4-аміно-4-діфенілсуль- фонаммоніевая сіль 6-метил-2, 4-діоксо-1, 2, 3, 4-тетрагідропірімідіна - блокував тоническую фазу судомних нападів, викликаних різними агентами. Одночасно він стимулював рухову активність тварин, їх реакції на подразники, потенціювати ефекти, снодійних, фенаміну, апоморфина, послаблював дію резерпіну. Такий спектр активності в експерименті характерний для групи антидепресантів.
4-аміно-4-діфенілсульфонаммоніевая сіль 6-метил-2,4-діоксо-1,
2, 3, 4-тетрагідропнрімідіна
І в клініці цей препарат надавав тонізуючу, антидепресивну дію на хворих з різними соматичними захворюваннями [Голощапов, Лаврецька і ін., 1979].
Таким чином, поєднання протиепілептичних властивостей препаратів з седативними, транквілізуючими, антидепресивними і навіть стимулюючими властивостями стало закономірністю. Однак ці психотропні властивості протиепілептичних засобів ще мало використовуються поза клінікою епілепсії. Така можливість вимагає спеціального дослідження.
Крім психотропних ефектів, для багатьох антиконвульсантів характерно також наявність анальгетіческого, антиаритмічної дії [Ekbom, Westerberg, 1966- Shibasaki et al., 1973- Eadie, Tyrer, 1983]. Поєднання протисудомних і антиаритмічних властивостей, мабуть, закономірно і засноване на одному і тому ж механізмі дії, що буде розглянуто нижче.
Підводячи підсумок відомостями про спектр дії антиконвульсантів, слід ще раз підкреслити, що він включає: 1) власне протисудомний ефект-2) седатівний- 3) транквілізірующій- 4) антідепрессівний- 5) анальгетіческій- 6) антиаритмический. Як і в випадку інших лікарських препаратів, перший ефект є обов`язковим для всієї групи-наявність і вираженість інших властивостей можуть значно змінюватися в спектрі дії окремих речовин.
