Місця зв`язування антидепресантів - фармакологічна регуляція психічних процесів

Після відкриття спеціальних дофамінових рецепторів для нейролептиків, бензодіазепінових рецепторів почалися інтенсивні пошуки місць зв`язування в мозку і для інших груп препаратів. Цей напрямок досліджень виявилося продуктивним, і для різних типів нейропсіхотропних коштів знайдені специфічні місця зв`язування. Зокрема, для антидепресантів виявлена висока щільність місць зв`язування в гіпоталамусі, хвостатому ядрі, чорної субстанції, гіпокампі [Raisman et al., 1979, 1980 Gross et al., 1981- Brunello et al., 1982- Rainbow et al., 1982 - Langer, Raisman, 1983]. llo цілком ймовірно, є кілька різних місць зв`язування антидепресантів. В даний час найбільш повно досліджені місця зв`язування іміпраміну і дезметіліміпраміна (дезипраміну).
Мічений 3Н-имипрамин специфічно зв`язується мембранами мозку і тромбоцитів. У мозку місця зв`язування іміпраміну знаходяться в пресинаптичних закінченнях серотонінергічних нейронів і беруть участь в регуляції механізму зворотного захоплення серотоніну. Щільність місць зв`язування іміпраміну неоднакова в різних областях мозку. Так, для гіпоталамуса, гіпокампа і хвостатого ядра знайдені наступні характеристики: відповідно Кд одно 6,7 ± 1,0 7,6 ± 1,9- 4,2 ± 1,2 нМ- Вмакс дорівнює 500 ± ± 57- 301 ± 52- 263 ± 50 фмоль / мг білка. Цікаво, що трициклічніантидепресанти з різною активністю пригнічують специфічне зв`язування 3Н-имипрамина: 1С50 для имипрамина дорівнює 23, для дезипраміну - 300, доксепина - 150 нМ- атипові антидепресанти неактивні в цих експериментах [Raisman et al., 1980 Hrdina et al., 1980 Briley et al., 1980]. Пригнічення трициклічнимиантидепресантами специфічного зв`язування 3Н-имипрамина носить конкурентний характер. За допомогою оптичних ізомерів пароксетину і фемоксетіна показана стереоселективність такого пригнічення [Langer, Raisman, 1983].
Тісний зв`язок місць зв`язування міченого имипрамина з механізмом зворотного транспорту серотоніну дозволила припустити, що ці місця знаходяться на пресинаптичної мембрани серотонінергічних нейронів в безпосередньому зв`язку з місцем, модулирующим захоплення серотоніну. По суті, 3Н-имипрамин мітить місця транспорту серотоніну [Gross et al., 1981- De Montigny, 1981- Brutiello et al., 1982]. Останнє положення було доведено в спеціальному дослідженні з міченими тритієм нетріцікліческімі блокаторами захоплення серотоніну - норзімелідіном і пароксетином. Ці препарати мітили ті ж місця на мембрані, що і 3Н-іміпрамін. На основі цих досліджень Langer, Baisman [1983] вважають за можливе наявність спеціального місця (рецептора), що регулює зворотне захоплення серотоніну, так само як пресинаптические ауторецептори регулюють викид медіатора. Місця зв`язування іміпраміну, мабуть, становлять єдине ціле з цим рецептором зворотного захоплення серотоніну.

Відомо, що тромбоцити мають механізмом захоплення серотоніну, який за всіма характеристиками близький до нейрональних. І в тромбоцитах виявлені місця специфічного зв`язування 3Н-имипрамина. При цьому виявлено, що зв`язування міченого имипрамина з мембранами тромбоцитів є надійним маркером ендогенної депресії. У хворих монополярний депресивними психозами виявлений низький рівень місць зв`язування 3Н-имипрамина (табл. 18). Цей занижений показник істотно не змінювався в світлі проміжки, при відсутності депресії, а також при успішному лікуванні. Можна припускати в зв`язку з цим, що низький рівень зв`язування тромбоцитів з имипрамином, т. Е. Знижене кількість відповідних рецепторів, є генетично детермінованим ознакою, що свідчить про схильність до депресії.
Таблиця 18. Характеристика місць зв`язування 3Н-имипрамина в тромбоцитах хворих на депресію і здорових осіб

Місця зв`язування дезипраміну істотно відрізняються від рецепторів имипрамина. Вони розташовані в пресинаптичних закінченнях норадренергических нейронів і нервів і пов`язані з механізмом зворотного захоплення норадреналіну. Місця специфічного, високоафінного зв`язування 3Н-дезипраміну є як в мозку, так і на периферії в закінченнях норадренергических нервів. Розподіл і щільність місць зв`язування іміпраміну і дезипраміну також істотно розрізняються (табл. 19).
Хімічна симпатектомія за допомогою 6-оксідофаміна різко зменшує місця зв`язування дезипраміну і не впливає на зв`язування іміпраміну. До таких же результатів призводить хірургічна симпатична денервация серця або слинних залоз щура: при цьому різко зменшується щільність місць зв`язування дезипраміну [Hrdina et al., 1981- Jahkel et al., 1982- Langer et al., 1982- Lee et al., 1982 ].
Якщо серотонін пригнічує специфічне зв`язування іміпраміну, то норадреналін та інші субстрати нейронального захоплення норадреналіну не впливають або мало впливають на зв`язування дезипраміну. Це дає підстави вважати, що місця зв`язування дезипраміну мають функціональний зв`язок з місцями транспорту норадреналіну, але не становлять єдине ціле з місцями розпізнавання цього медіатора. Всі препарати, здатні блокувати зворотне захоплення норадреналіну, пригнічують специфічне зв`язування дезипраміну.

Таблиця 19. Порівняльні дані про розподіл і щільності місць зв`язування 3Н-имипрамина і 3Н-дезипраміну у щурів | Langer, Raisman. 1933]

Поки мало даних про місця зв`язування інших антидепресантів. Однак вже зараз є підстави припускати наявність таких місць і для деяких інших препаратів. У той же час частина антидепресантів, мабуть, пов`язується з місцями, виявленими для іміпраміну і дезипраміну. Результати дослідження місць зв`язування останніх препаратів вказують на тісний контакт двох механізмів опосередкування ефектів антидепресантів: медиаторного і специфічного рецепторного. Більш того, дані про рецепторах антидепресантів підтверджують, доповнюють і деталізують колишні уявлення про переважне участю двох медіаторних систем - норадренергической і серотонинергической - в забезпеченні основних ефектів цієї групи фармакологічних препаратів.
І все ж, незважаючи на безсумнівний прогрес в розкритті механізмів здійснення антидепресивної дії лікарських засобів, багато чого ще не ясно і вимагає уточнення. Найбільш важливим завданням є виявлення зв`язку між окремими ефектами антидепресантів на молекулярному рівні і спектром їх активності в клініці і експерименті на цілісних тварин. Як практично, так і теоретично значимо уточнити, яке (медіаторна або рецепторное) дію антидепресантів забезпечує їх Тімолептичні, седативні, стимулюючі властивості, побічні ефекти. Ця ж інформація дозволить отримати відомості про організацію і регуляції емоційної сфери психічної діяльності в нормі, а також про ті зрушення, що лежать в основі афективних порушень.
Особливий інтерес представляє з`ясування співвідношення між ефектами гострого і хронічного введення антидепресантів в організм. Виявлене розбіжність результатів одноразового і тривалого застосування антидепресивний коштів, а іноді і прямо протилежний їх характер з усією очевидністю оголюють складність існуючих регуляторних механізмів, їх багатоплановість. Потрібні ще значних зусиль, щоб уточнити, який механізм спочатку включають антидепресанти, а які освіти і системи залучаються вдруге.