Характеристика спектру дії психотропних засобів - фармакологічна регуляція психічних процесів

ХАРАКТЕРИСТИКА СПЕКТРУ ДІЇ ОСНОВНИХ ГРУП психотропних засобів
Поняття спектру активності психотропних препаратів інтегрує відомості про різних рівнях їх дії.
Перш за все воно включає дані про вплив тієї чи іншої групи препаратів на певні, патологічно змінені сфери психічної діяльності людини. Важливість цього основного критерію оцінки спектра дії психофармакологічних агентів випливає з їх головного призначення, необхідності виборчого впливу на психопатологічні зрушення. У нього входять також дані про вплив на психічні функції здорової людини. Воно акумулює і відомості про небажані побічні ефекти препаратів, що випливають з особливостей їх фармакологічного профілю.
У ньому враховується і вплив на поведінку, функції центральної нервової системи тварин, а також основні механізми дії на молекулярному рівні. Виходячи з цього інтеграційного поняття про спектр дії препарату, виробляються більш детальні показання для їх застосування при різних хворобливих порушеннях. Адекватний вибір препарату завжди передбачає тонкий аналіз і зіставлення двох складних явищ: а) спектра активності медикаменту і б) структури наявних психопатологічних порушень. В даний час з`являється можливість доповнити цей аналіз даних про механізми дії препаратів.
Слід зазначити, що поняття про спектр дії психотропних засобів зазнало в останні роки істотні зміни. Багаторічний досвід їх застосування, експериментального вивчення, розкриття деяких важливих механізмів здійснення їх ефектів внесли суттєві поправки в попередні уявлення. Тому і доцільно заново сформулювати сучасне розуміння спектру активності різних груп психотропних препаратів.

Нейролептики, або антипсихотичні засоби

В даний час до групи нейролептиків відносять препарати різної хімічної структури, що володіють здатністю надавати антипсихотичний дію і нормалізувати патологічно змінені поведінкові реакції.
На початку ери психофармакології основною властивістю цієї групи препаратів вважали здатність викликати особливу пригнічення центральної нервової системи, зниження психічної активності, псіхоаффектівное байдужість без снодійного дії і втрати критичних можливостей. Такий стан Delay і назвав нейролепсія. Назва групи «нейролептики» змінило старе найменування «нейролептики», яке давало невірне уявлення про «параліч» психічних функцій. Так само неадекватним виявилося назву «великі транквілізатори». Воно вказувало на спільність двох груп препаратів - нейролептиків і транквілізаторів (останні називали «малі транквілізатори») - і встановлювало між ними лише кількісні відмінності, що не відповідало отриманим пізніше даними. Відкриті згодом важливі і принципові відмінності в механізмах і спектрі активності цих груп препаратів свідчили про необхідність їх поділу, а найменування «великі» і «малі» транквілізатори зникли з ужитку, сам термін транквілізатори залишився лише для другої групи речовин.
В даний час найбільш широко застосовуються два назви даної групи препаратів - «нейролептики» і «антипсихотичні засоби». Останнє найбільш точно відображає основну спрямованість дії препаратів. Назва «нейролептики» зберігається швидше традиційно. Тільки перші ввійшли в практику нейролептики - аліфатичні похідні фенотіазину (хлорпромазин-аміназин, левомепромазин-тизерцин) і алкалоїди раувольфії - мали здатність викликати виражену «нейролепсія», основним проявом якої є псіхоаффектівная індиферентність.
Саме тому Delay [тисячу дев`ятсот шістьдесят один], характеризуючи групу нейролептиків, вказував на такі основні її властивості: 1) викликають стан особливого псіхоаффектівного байдужості, рухової заторможенності- 2) купіруют стан возбужденія- 3) впливають на гострі і хронічні псіхози- 4) викликають розвиток діенцефальних і екстрапірамідних сіндромов- 5) надають первинне вплив на підкіркові утворення.
Все це було вірно для перших нейролептических препаратів і відповідало рівню знань того періоду про їх механізми дії. Надалі з появою великої кількості нових нейролептичних засобів, похідних фенотіазину, бутирофенона, тіоксантена і ін. Стало ясно, що своєрідний седативний ефект не є обов`язковим для всієї групи, він є лише у обмеженого числа препаратів. А облігатним властивістю препаратів є їх антипсихотичний вплив.
Останнє, з нашої точки зору, включає два ефекту: 1) здатність блокувати, редукувати психопатологічної симптоматики, галюцинаторно-маячні розлади- 2) нормалізуюче діяти на патологічно змінений поведінка різного генезу.
Остання властивість нейролептиків деякі автори називають «загальним» дією, а перше - «виборчим» [Авруцкий, 1964].
Крім обов`язкового антипсихотичної ефекту, в спектр дії нейролептиків входять також: а) седатівний- б) транквилизирующий ефекти- в) здатність потенціювати дію снодійних, седативних, аналгетичних препаратів-г) центральну і периферичну адрено- і холинолитическое, антигістамінний, антисеротониновое дія-д) здатність стимулювати синтез пролактіна- е) викликати побічні екстрапірамідні порушення. Ще раз необхідно підкреслити, що перераховані ефекти не обов`язково є в спектрі активності кожного сучасного нейролептического препарату. Вони можуть бути відсутніми або їх вираженість коливається в досить широких межах - від легкого ступеня до значної. Залежно від представленості зазначених властивостей нейролептики виявляють додаткові фармакологічні види дії або побічні ефекти- в зв`язку з цим змінюється сфера їх застосування.
У хімічному відношенні нейролептики включають кілька класів сполук: 1) похідні фенотіазину: а) з аліфаліческой бічним ланцюгом, б) з піперазинове кільцем в бічному ланцюзі,
в) з ніперідіновим кільцем в бічному ланцюзі, 2) похідне бутирофенона, 3) група дифенілбутилпіперидину, 4) похідні тіокстантена, 5) похідні індолу, 6) похідні дібензазепіна, дібензотіепіна, дігідродібензазепіна, 7) похідні бензаміди.
У табл. 3 представлена хімічна структура основних представників перерахованих груп нейролептических препаратів.
Похідні фенотіазину залишаються найбільш популярними і широко використовуваними в практиці-вони продовжують займати центральне місце в групі нейролептичних засобів. Число синтезованих і вивчених сполук фенотиазинового ряду вже в кінці 60-х років становила понад 10 тис. [Usdin, Forrest, 1976, 1977]. Інтерес до пошуків активних сполук в цьому ряду в значній мірі згас у зв`язку з тим, що потенційні можливості ряду вважаються, мабуть, вичерпаними. Проте синтезоване велику кількість з`єднань дозволило проводити детальний аналіз зв`язку між структурою і дією фенотиазинов. Так, було встановлено, що основні властивості нейролептиків визначаються трьома компонентами їх молекули: 1) ароматичної частиною (Фенотіазинові кільцем), 2) вуглеводневої ланцюгом при атомі азоту (R10) і 3) заступниками при атомі вуглецю, що займає друге положення (В2).

Таблиця 3. Хімічна характеристика групи нейролептиків


ТабліцаЗ (продовження)

Ароматична частина визначає ліпофільні властивості препаратів, їх здатність проникати через біологічні мембрани. Варіювання довжини вуглеводневої ланцюжка при атомі азоту позначається на властивостях препаратів-оптимальною є пропильная ланцюжок. При наявності алифатической бічного ланцюга в положенні R10 препарати володіють сильними седативними властивостями і помірно або слабо вираженими антипсихотическими. Введення в цей ланцюжок пиперазинового кільця різко посилює аптіпсіхотіческую активність препаратів і послаблює седативний компонент в спектрі їх дії. Піперидинового кільце в бічному ланцюзі також видозмінює вираженість і спектр активності речовини. При цьому нейролептические препарати набувають «сметанний» тип активності, який включає: а) слабке або помірне антипсихотичний вплив, особливе коригуючий вплив па поведінку, сферу влеченій- б) слабо або помірно седативну, транквілізірующее- в) антидепресивну, тимолептичну дію.
При замінах в положенні R2 фармакологічна активність нейролептиків наростає в наступній послідовності: H
Має значення і стереоконфігурація фенотиазинового кільця, розташування кілець в одній площині або в двох площинах, кут перетину площин, зовнішніх кілець. Плоска структура молекули характерна для нейролептиків, розташування під кутом - для препаратів з властивостями антидепресантів [Дашевський, 1981- Ferris et al., 1976].

Група похідних бутирофенона за хімічною структурою різко відрізняється від всіх інших пейролептіков відсутністю трициклічного будови. При вивченні більше 5000 синтезованих сполук [Janssen el al, 1966, 1967, 1979] були виявлені певні закономірності в зв`язках між хімічною структурою і фармакологічною активністю в ряду бутирофенонів. На думку дослідників, для забезпечення найбільшої нейролептической сили препаратів необхідна наявність неразветвленной пропильной ланцюжка між атомом азоту та обов`язкової карбонильной групою, присутність піперидинового, а не іншого гетероциклу або нециклічні аміногрупи, наявність атома фтору в п-положенні бензольного кільця у карбонільної групи (див. Табл . 3).
Близька за структурою до бутирофенонами і група дифенил бутил-піперидин, запропонована також Janssen з співавторами [1967]. Найбільшого поширення набули препарати цієї групи пімозид, флушпірілен, пенфлурідол, що володіють продовженим нейролептическим ефектом і вираженою антипсихотической активністю.
Тіоксантени були отримані в кінці 50-х років при спробі модифікувати структуру фенотиазинов. На відміну від останніх молекула тіоксантенів в 10-му положенні замість азоту містить атом вуглецю, а зв`язок між цим атомом вуглецю і бічним ланцюгом подвійна. Як і в разі фенотиазинов, нейролептическая активність тіоксантенів збільшується при введенні у другій позиції R2: хлор - метокси - ацетил - тріфлуорметільной груп. Включення піперидинового кільця в бічний ланцюг, цис- і трансізомерні форми препаратів щодо розташування бічного ланцюга також позначається на спектрі дії, вираженості седативних і антипсихотичних властивостей тіоксантенів. Закономірності ті ж, що і в разі фенотиазинов.
Похідні індолу включають алкалоїди раувольфії, зокрема резерпін, а також карбидин [Барков, 1973- Раєвський, 1976]. Алкалоїди раувольфії як нейролептических препаратів в значній мірі втратили своє значення. Вони застосовувалися в перші роки розвитку психофармакології, коли арсенал нейролептичних засобів був невеликий. Спектр їх активності, що включає седативний і слабкий антипсихотичний ефекти, подібний до дії аліфатичних похідних фенотіазину. Поява в подальшому великого числа ефективних нейролептиків з різноманітним спектром активності різко скоротило сферу застосування алкалоїдів раувольфії, яка з урахуванням їх гіпотензивний ефект обмежується судинними психозами, психопатологічними порушеннями в літньому і пізньому віці.
Великий практичний і теоретичний інтерес представляють порівняно нові групи нейролептиків трициклической структури - похідні дібензазепіна, дібензотіепіна, оксіпротепіна, дігідродібензазепіна. Серед них були виявлені нейролептические препарати з особливим спектром активності- вони надавали антипсихотичний дію без побічних екстрапірамідних порушень. Близькі до них за типом активності і похідні бензаміди, зокрема сульпірид. У той же час серед дібензазепінов є і речовини з типовими для класичних нейролептиків властивостями. Як видно, з табл. 3, похідні бензаміди також різко відрізняються за хімічною структурою від більшості нейролептиків трициклической природи.
Таким чином, в даний час нейролептические препарати вже не уявляють настільки однорідною в хімічному відношенні групи, вони включають речовини різної хімічної структури. І це, по суті, вимагає нових досліджень зв`язку «структура-дія» - попередні дані не в змозі пояснити закономірності прояви нейролептической активності в певних рядах сполук. Потрібні, мабуть, принципово нові підходи до вирішення цієї актуальної задачі.

Варіанти спектра дії нейролептиків

Типові та атипові нейролептики

Як уже підкреслювалося вище, для клінічних та експериментальних цілей доцільно поділ кожної групи препаратів не тільки за хімічною структурою, але і по спектру активності, а також за швидкістю розвитку ефектів. У разі нейролептиків це поділ проводиться нами наступним чином (див. Табл. 2):

1. Нейролептики з переважно сильним седативною дією: а) похідні фенотіазину з алифатической бічним ланцюгом (хлорпромазин, левомепромазіп) - б) алкалоїди раувольфії (резерпін).
2. Нейролептики з переважно потужним антипсихотическим дією: а) похідні фенотіазину з піперидинового кільцем в бічному ланцюзі (тріфлуперазін, тиопроперазин, флуфеназин) - б) похідні бутирофенона (галоперидол, тріфлуперідол;

в) похідні дифенілбутилпіперидину (пімозид, флушпірілен, пенфлурідол) - г) похідні тіоксантена з піперазинове кільцем в бічному ланцюзі (клопентіксол, флупентиксол).

1. Нейролептики зі змішаним спектром дії: а) похідні фенотіазину з піперидинового кільцем в бічному ланцюзі (тіоридазин) - б) тіоксантени з алифатической бічній метою (хлорпротиксен) - в) похідні дібензазепіна і бензаміди (клозапін, сульпірид).

Слід підкреслити, що спектр дії дібензазепінов, бензамидов ще недостатньо повно охарактеризований. Пов`язано це в основному з невеликою тривалістю їх клінічного застосування, обмеженою кількістю введених в практику препаратів цих груп хімічних сполук. Саме з цією обставиною пов`язані і деякі протиріччя в оцінці ефективності цих препаратів різними дослідниками в клініці, в описі конкретних фармакологічних ефектів в експериментах на тваринах. Наприклад, поряд з високою оцінкою антипсихотической активності клозапина в ряді країн американські дослідники прийшли до висновку про відсутність у цього препарату переваг перед тіоридазином - піперидинового похідним фенотіазину, що має велику історію практичного застосування [Lipton et al., 1978- Buckman, 1981]. У літературі досі з`являються суперечливі дані про ставлення клозапина і сульпірид до ефектів апоморфіну в експериментах на тваринах, що дозволяє характеризувати їх дофаміноблокірующее дію на молекулярному рівні [Jenner et al., 1981].
У той же час дослідження в клініці і експерименті зазначених нейролептических препаратів дало новий матеріал про варіюванні спектра активності в групі нейролептиків, виявило принципові відмінності цих речовин від класичних, типових нейролептических препаратів. Справа в тому, що до появи останніх груп нейролептиків розуміння основних властивостей і спектра дії цієї групи фармакологічних агентів набуло досить чітку форму. Практика вивчення всіх попередніх груп нейролептиків вказувала на строгий паралелізм між виразністю основний антипсихотической активності препаратів і представленістю в їх спектрі дії побічних екстрапірамідних ефектів. Чим сильніше була виражена психотропна лікувальну дію нейролептиків, тим частіше розвивалися і глибші екстрапірамідні порушення. У кожному разі це правило підтверджувалося як в клініці, так і в експерименті. У тварин нейролептики з потужним антипсихотическим дією викликали каталепсію, яка є моделлю екстрапірамідного синдрому.
Таблиця 4. Порівняльна фармакологічна активність нейролептиків в експериментах на тваринах

Примітка. Хлорпромазин прийнятий за еталон, його ефект оцінюється як 1 оцінка інших препаратів є відношенням дози хлорпромазина до дозі даного препарату, що викликає один і той же ефект
Ці ж препарати найбільш активно блокували всі ефекти апоморфина - стереотипію у щурів і мишей, блювоту у собак. У табл. 4 наведені порівняльні дані по ряду ефектів нейролептиків в дослідах на тваринах. З неї видно, що препарати другої підгрупи - з сильним антипсихотическим дією - проявляють найбільшу активність в тестах каталепсії, блокади апоморфіновой стереотипии, противорвотного ефекту. Дози цих препаратів, що індукують дані ефекти, в 5-200 разів менше такої ж дози хлорпромазина.
Паралелізм антипсихотичних і екстрапірамідних ефектів стимулювало розкриття дофаминергических властивостей нейролептиків і поклало початок цілому напрямку біохімічних, нейрофізіологічних досліджень дофамінових систем мозку. Однак поява нових груп нейролептиків показало, що поєднання антипсихотичних і екстрапірамідних ефектів не є строго обов`язковим. Дослідження спектра активності цих нових нейролептиків, виявлення в клініці виражених антипсихотичних властивостей без помітних побічних екстрапірамідних порушень змусили віднести їх до так званим атиповим нейролептическим препаратів. Надалі виявилося, що і в експерименті на тварин зазначені препарати мають відмінні риси. Спеціальні експериментальні дані вказують і на певні відмінності в механізмах і точках прикладання дії типових і атипових нейролептиків в мозку.
Таким чином, умовний розподіл нейролептиків на типові та атипові виходить з розгляду спектра їх активності насамперед в клініці. До типових віднесені нейролептики, які поєднують корелюють між собою антипсихотичні властивості і побічні екстрапірамідні порушення. В спектрі дії атипових нейролептиків антипсихотичний ефект не супроводжується вираженими екстрапірамідними порушеннями. Експериментальні фармакологічні дослідження, що стосуються групи атипових нейролептиків, носять не настільки однозначний характер. Питання про те, чи можуть вони індукувати каталепсію у тварин і блокувати апоморфіновую стереотипію, вирішується дослідниками по-різному [Арушанян, 1982- Stille, 1974- Costall, Naylor, 1981]. Більшість дослідників повідомляють про те, що нетипові нейролептики не викликають каталепсію і вкрай слабо впливають на ефекти апоморфина. Наші дані свідчать про те, що препарати, які прийнято відносити до атипових нейролептиків, викликають каталепсію і блокують апоморфіновую стереотипію, але в порівняно великих дозах (див. Табл. 4), в 5-10 разів перевершують відповідні дози хлорпромазина.
Цікаво, що до атипових нейролептиків віднесені препарати різної хімічної структури. Серед них - похідне фенотіазину з піперидинового кільцем в бічній ланцюги-тиоридазин, деривати дібензазепіна - клозапін, бензаміди - сульпірид. Поки відсутні певні уявлення про особливості хімічної структури нейролептиків, що забезпечують типовий і атиповий спектр їх дії.

Швидкість і тривалість ефектів нейролептиків

Важливе значення має і швидкість розвитку фармакологічних ефектів нейролептичних засобів. Слід підкреслити, що в клінічних умовах досить добре простежується така закономірність: седативний ефект пейролептіков проявляється в короткі терміни - через хвилини, години після перших введень препарату-антипсихотичний вплив, корекція поведінки спостерігаються в більш пізні терміни - через 7-20 днів після початку регулярного застосування медикаменту. Тому створюється враження, що нейролептики першої підгрупи, у яких седативний ефект є превалюючим, відносяться до препаратів термінового дії, а нейролептики другої підгрупи з переважним сильним антипсихотическим ефектом - до препаратів з повільно розвиваються ефектом. Насправді і у таких препаратів першої підгрупи, як хлорпромазин, седативний ефект розвивається швидко, а антипсихотичний - повільно. У препаратів другої підгрупи - тріфлуперазіна, Тиопроперазин - седативний ефект представлений мало, а їх антипсихотичний дія розвивається дещо раніше, ніж у перших препаратів у зв`язку з його більшою виразністю Звідси зрозуміло застосування нейролепті

ков першої підгрупи для швидкого купірування збудження, гострих афективних розладів. На цій підставі доцільно комбінувати препарати першої та другої підгруп в разі гострих і підгострих афективно-маячних психозів. Седативну дію перше, при цьому, розвивається в короткі терміни і призводить до ослаблення, згасання афективних розладів. Потім приєднується антипсихотичний вплив цих медикаментів і потужніше - препаратів другої підгрупи.
Особливий інтерес представляє подовжений ефект деяких нейролептиків, кількість яких зростає в зв`язку з потребами в них клінічної психіатрії, спеціальними пошуками в цьому напрямку. Тривалість ефекту одноразового введення препарату варіює у таких нейролептиків від декількох годин, діб до трьох тижнів. Слід зазначити, що інтерес до них клініки заснований не тільки на можливості уражень прийому препарату аж до одного в 20-30 днів, але і на більш глибокому, якісно високому і стійкому терапевтичному дії. Продовження ефекту нейролептиків досягається різними шляхами - синтезом сполук з особливими угрупованнями, застосуванням спеціальних компонентів і розчинників, що уповільнюють всмоктування препарату. Найбільш широко застосовуються нейролептики продовженого дії з вираженими антипсихотичними властивостями - флуфеназин-деканоат (модитен-депо), пімозид (Орап), флушпірілен, пенфлурідол, флупентиксол і деякі інші.
Експериментальне дослідження швидкості розвитку ефектів нейролептиків та їх тривалості має свої особливості, а дані, отримані в клініці, не зовсім збігаються з експериментальними показниками. Так, в експерименті на тварин одноразове введення нейролептика викликає як каталепсію, блокаду апоморфінового дії, так і седативні ефекти, які не завжди легко розділити. При цьому швидкості розвитку основних ефектів у нейролептиків різних підгруп мало різняться. Для препаратів продовженого дії характерна затримка в розвитку їх ефектів, а тривалість останніх збільшується до декількох діб. Цікаво відзначити, що і у людини швидкість розвитку дії нейролептиків неоднакова і залежить від стану, при якому зроблено введення нейролептичних препаратів. При введенні цих медикаментів здоровим їх ефекти розвиваються швидко, в тому числі і екстрапірамідні, і седативні. Динаміка дії нейролептиків на здорових наближається до того, що спостерігається в експерименті на інтактних тварин. Тому швидкість розвитку основних ефектів нейролептиків доцільно вивчати лише в клінічних умовах, при впливі на певні психопатологічні порушення. Саме в цих адекватних умовах вдається виокремити окремі компоненти в ефектах нейролептических препаратів і оцінити швидкість їх розвитку.