Хронічне введення нейролептиків - фармакологічна регуляція психічних процесів

Хронічне введення нейролептиків та взаємодія з дофаміновими рецепторами

Уявлення про вплив нейролептиків на дофамінові системи мозку буде неповним, якщо не враховувати результати їх хронічного введення в організм. Показано, що важливим у багатьох відношеннях підсумком тривалого введення нейролептиків є підвищення чутливості постсинаптичних дофамінових рецепторів до дофаміну. Вперше цей ефект описав Ungeistedt в 1971р. Він виявив, що нейротоксический деструкція нігростріатного тракту веде до розвитку гіперчутливості стріатних дофамінових рецепторів. Пізніше було виявлено, що не тільки деструкція пресинаптических закінчень, але і блокада рецепторів антагоністами, нейролептиками також викликає гіперчутливість постсинаптичних рецепторів [Аллікметс і ін., 1981- Gianutsos et al., 1975- Dawbarn, Pycock, 1981- Stock, Kummer, 1981] .
Розвиток підвищеної чутливості дофамінових рецепторів до агонистам має кілька важливих наслідків. З цим пов`язують розвиток такого важкого ускладнення нейролептической терапії, як пізня дискінезія, а також гіперкінези, що виникають в процесі лікування хворих паркінсонізмом препаратами Л-ДОФА. В експериментах на щурах були отримані моделі гіперчутливості дофамінових рецепторів після тривалого введення тваринам нейролептиків [Clow et al., 1979- Ebstem et al., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] показали, що хронічне введення тріфлуперазіна щурам протягом 8 місяців змінює активність нейролептиків в дослідах з міченим 3Н-спіпероном. У цих випадках потрібно в 3 рази перевищити дозу тріфлуперазіна для зміщення з місць зв`язування міченого спіперона. І навпаки, в цих дослідах зменшувалася активна доза галоперидолу і особливо сульпірид, який в контрольних дослідах взагалі не звільняв 3Н-спіперон. На основі отриманих результатів автори приходять до висновку не тільки про природу наслідків хронічного введення нейролептиків, а й про наявність принаймні трьох популяцій дофамінових рецепторів для нейролептиків: а) для фенотіазінов- б) бутірофенонов- в) сульпірид та інших бензамидов.
А - вираженість каталепсії при хронічному застосуванні тріфлуперазіна (пунктирні лінії) і в контролі (безперервні лінії) після введення галоперидолу (1, 2) і тріфлуперазіна (3, 4), всі тварини за 30 хв до гострого введення нейролептиків отримували інгібітор мікросомального окислення SKP 525А (і = 8 для кожної точки).
Мал. 4. Зміна афектів нейролептиків при їх хронічному застосуванні

В - блокада апоморфіновой (2 мг / кг) стереотипии, а - тріфлуперазіном (0,25-100 мг / кг),
6 - галоперидолом (0,1-5 мг / кг),
в - сульпірид (10-200 мг / кг), групам щурів, хронічно отримували нейролептик (1) і контрольним (г) тваринам гостре введення нейролептиків виробляли за 30 хв до апоморфіна- оцінювали стереотипію в балах (від 0 До 4) через 15 хв після введення апоморфіну
В - витіснення 3Н-спіперона з зв`язку
з мембранами стриатума мозку а - тріфлуперазіном, б - галоперидолом,
в - сульпірид у контрольних тварин (г) і щурів, яких лікували тріфлуперазіном в хронічному експерименті (1). Загальна зв`язування 3Н-спіперона з мембранами в контролі 1,6 пмоль / мг білка, в дослідних групах 2,2 пмоль / мг білка (ці показники прийняті за 100%) - статистично достовірне розходження між двома кривими тільки в разі тріфлуперазіна [Dawbarn, Pycock , 1981]
Зазначені дані важливі і для розуміння процесу звикання до нейролептиків, розвитку толерантності до них. Численними дослідженнями показано, що хронічне введення нейролептиків призводить до значного ослаблення їх фармакологічних ефектів. Вивчено основні ефекти нейролептиків (здатність індукувати каталепсію і блокувати апоморфіновую стереотипію у щурів, мишей) в групах контрольних і піддослідних тварин Останні протягом 8 місяців отримували тріфлуперазін. При цьому доза тріфлуперазіна, що викликає каталепсію, зростала в 50 разів, а галоперіодола - в 6,8 рази (рис. 4). Таким же чином змінювалися дози тріфлуперазіна (з 0,6 до 72 мг / кг), галоперидолу (з 0,3 до 1,5 мг / кг), сульпірид (з 70 до 130 мг / кг) при блокаді апоморфіновой стереотипии у щурів, попередньо отримали тріфлуперазін [Dawbarn, Pycock, 1981].
Таке послаблення ефектів нейролептиків залежить від двох основних процесів: 1) індукції ними ферментів і прискорення метаболізму нейролептических препаратів-2) зниження чутливості постсинаптичних рецепторів до них. Це підтверджується дослідженням концентрації галоперидолу при попередньому хронічному введенні нейролептика в присутності і під час відсутності інгібітору мікросомального окислення SKF 525А. В останньому випадку концентрація галоперидолу була істотно вище.
При вивченні здатності трьох нейролептиків заміщати мічений 3Н-спіперон в мембранах мозку щурів, які тривалий час отримували тріфлуперазін, виявлено суттєве підвищення ефективних концентрацій тільки для тріфлуперазіна: 2,9 ± 0,12-10-8 в контролі і 2,7 ± 1,0 10&ldquo-7 М в дослідних групах (Рlt; 0,01). Зміна концентрації галоперидолу і сульпірид було статистично недостовірним. Мабуть, хронічне застосування тріфлуперазіна змінює специфічне зв`язування з мембранами мозку фенотиазинов, але не галоперидолу і сульпірид. Ослаблення ефектів останніх двох препаратів залежить в даному випадку від індукції їх метаболізму.
Суть що відбуваються при хронічному введенні нейролептиків явищ поки не до кінця зрозуміла. Є припущення про збільшення на постсинаптичні мембрані числа рецепторів з високою спорідненістю до агонистам, в даному випадку до дофаміну, апоморфіну, і в той же час про зниження числа рецепторів з високою спорідненістю до антагоністів (нейролептиків). Таким чином, тривале введення нейролептиків в організм супроводжується розвитком декількох ефектів, головні з яких:

1. зниження чутливості постсинаптичних рецепторів (або зменшення кількості рецепторів з високою спорідненістю до антагоністів) до даного препарату і близьким аналогам, що може бути основою розвитку толерантності;
2. підвищення чутливості постсинаптичних рецепторів до нейролептиків інший хімічної природи;
3. посилення чутливості постсинаптичних рецепторів або збільшення числа рецепторів з високою спорідненістю до агонистам;
4. індукція метаболізму даного препарату і близьких за хімічною структурою аналогів.