Механізми дії психотропних засобів - фармакологічна регуляція психічних процесів

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО МЕХАНІЗМАХ ДІЇ психотропних засобів
Біологічний субстрат психічних захворювань до справжньою часу залишається недостатньо з`ясованим. Відомості про механізми дії психотропних препаратів також відрізняються неповнотою, а до останнього десятиліття були вкрай скупі. Тому в перші роки розвитку психофармакологии дію психотропних препаратів адресувалося інтегративним проявам психічних розладів, певним сіндромам- «мішенях», серед яких слід виділити:

1. афективні порушення психотичного або невротичного рівня (страх, гнів, злостивість, тривога, депресія);
2. пов`язані з ними рухові порушення (занепокоєння, збудження, загальмованість, ступор);
3. розлади сприйняття і мислення (ілюзії, галюцинації, зміна темпу мислення, надцінні і маревні ідеї);
4. зміни особистості.

Розуміння шляхів, механізмів розвитку цих ефектів фармакологічних препаратів було вкрай обмеженим і примітивним. Однак з перших кроків в розвитку психофармакологии зазначалося прагнення дослідників перейти від феноменологічного розуміння властивостей препаратів до розшифровки молекулярно-біологічних основ їх ефектів. Дослідження велися і продовжують вестися широким фронтом. Вивчається фізіологічний, морфологічний, біохімічний, гістохімічних, рецепторний аспекти дії речовин на мозкові структури і їх функції. Досягнуто суттєвого прогресу, багато в дії фармакологічних агентів стало зрозумілим, встановленим. При цьому відбувалося поступове поглиблення знань від загальних уявлень про основні областях мозку, де перш за все виявляється ефект препарату, до уточнення деталей його взаємодії з певними медіаторнимі системами мозку, рецепторами і ферментами. При цьому для кожної групи препаратів виявлено свої характерні механізми дії на функції мозку. Одночасно відбувається з`ясування молекулярних основ самих мозкових функцій, розкриття особливостей їх організації. В останньому випадку фармакологічні препарати служать тонким інструментом функціонального аналізу, дозволяють всебічно характеризувати фізіологічну роль певних популяцій рецепторів, ферментів, деталізувати організацію регуляції активності нейронів і систем мозку

Медіаторні і рецепторні механізми дій психотропних засобів

нейролептики

В історичному аспекті увагу дослідників спочатку було залучено до дії нейролептичних препаратів на ретикулярну формацію (РФ) мозок. Це було обумовлено двома обставинами, пов`язаними з рівнем знань того часу про функції мозку і властивості перших препаратів цієї групи.
50-ті роки ознаменувалися хвилею відкриттів в області фізіології РФ мозку-особливо детально вивчалася активує роль РФ. У порушеннях роботи цього відділу стовбура мозку стали шукати причину багатьох психічних захворювань.
Введення в практику перших нейролептиків збіглося за часом з розвитком цих досліджень. Звернула на себе увагу їх здатність насамперед купірувати збудження, придушувати енергетичний заряд афективних, психотичних розладів. Це вказувало на можливий вплив препаратів на функції РФ.
І дійсно, спеціальні електрофізіологічні дослідження підтвердили переважний вплив нейролептиків, в основному похіднихфенотіазину з алифатической бічним ланцюгом і сильними седативними властивостями, на РФ стовбура мозку. Цим пояснювалися багато ефекти перших антипсихотичних засобів, зокрема їх здатність послаблювати реакції кори, вегетативних центрів, викликати синхронізацію електроенцефалограми, блокувати афективні реакції. Пригніченням впливів РФ на таламические центри пояснювалася можливість усунути за допомогою нейролептиків тяжкий психічний компонент болю, послабити больові реакції. Пізніше з впровадженням нових груп нейролептических препаратів, що не володіють вираженими седативними властивостями, виникли труднощі у виявленні зв`язку їх ефектів з блокуючим впливом на РФ.
В подальшому, в 60-70-і роки, увагу дослідників було звернено на вивчення медіаторних систем мозку і їх взаємин. І в вивченні механізмів дії психотропних препаратів в ці роки зроблено акцент на їх взаємодії з медіаторнимі системами [Закусов, 1973- Аничков, 1974, 1982- Лапін, 1976- Підевіч, 1977- Голіков- Фісузон, 1978]. Спочатку склалося уявлення про переважне вплив нейролептиків на норадренергічну систему мозку, блокаду ними рецепторів до норадреналіну [Закусов, 1973- Раєвський, 1976]. І знову це було вірно лише для нейролептиків з сильними седативними властивостями типу хлорпромазину, резерпіну
З кінця 60-х - початку 70-х років детально досліджується дофаміноблокірующее дію нейролептиків. Цей напрям став найбільш продуктівним- його результатом виявилося розкриття багатьох тонких механізмів розвитку нейролептичного ефекту, а також виявлення різних типів дофамінових рецепторів різних дофамінових систем в мозку. В основу вивчення дофамінових систем як основною місця докладання дії нейролептиків лягли наступні наукові факти:

1. виявлення дефіциту дофаміну при хворобі Паркінсона;
2. виявлення в зв`язку з цим самостійної ролі дофаміну як медіатора в певних популяціях нейронів;
3. зв`язок основних ефектів нейролептиків з впливом на дофамінові нейрони екстрапірамідних ядер, що пояснювало їх побічні неврологічні, екстрапірамідні ефекти;
4. біохімічні докази зміни метаболізму дофаміну під впливом малих доз хлорпромазину і галоперидолу і відсутність зрушень в метаболізмі дофаміну після застосування малоактивного фенотиазина-промазин [Левін, 1972- 1977- Birkmayer, Hornykiewiecz, 1961- Barbeau, 1962- Niemegeers, Leysen, 1982].

В подальшому важливою подією було виявлення ролі аденілатциклази як мембранного ферменту, що реалізує в клітці наслідки взаємодії агоністів і антагоністів з катехоламінова рецепторами. На цьому етапі було виявлено, що нейролептики в порівняно низьких концентраціях здатні блокувати дофамін чутливу аденілатциклазу з стриатума мозку [Лаврецька, Балденков, 1978- Greengard, Costa, 1970 Kebabian et al., 1972- Sawaya et al., 1977]. Деякий час це взаємодія нейролептиків з дофамінових рецептором, пов`язаним з ДА-чутливої аденилатциклазой, і вважалося основним ядром в механізмах дії цієї групи препаратів. І лише нейролептики - похідні бутирофенона - слабо блокували ДА-чутливу аденілатциклазу, що суперечило склалася гіпотезі.
Незабаром з`явилися дані про неоднорідність дофаминовой системи мозку, наявності, крім екстра, також і лімбічної, мезокортикальної, бугоркового-Воронкової дофамінових систем (табл. 11), про різні типи дофамінових рецепторів. Спочатку виділили два типи дофамінових рецепторів: пов`язаний з аденилатциклазой (Д-1) і не пов`язаний (Д-2) з цим ферментом [Kebabian, Caine, 1979]. В подальшому розвиток спеціальних радіоізотопних досліджень, синтез в 1974 р високоактивних мічених тритієм 3Н-бутакламола і галоперидолу дозволили отримати уточнені дані про різновиди дофамінових рецепторів, які розрізняються за характеристиками їх зв`язування з агоністами і антагоністами. За сучасними уявленнями, підсумованим Seeman [1980, 1981, 1982], є чотири типи дофамінових рецепторів: Д1 в однаково слабкому ступені зв`язується з агоністом дофаміну і антагоністом спіпероном (3000 і 2000 нм відповідно) - Д2 відрізняється високою чутливістю до нейролептиків (0,3 нм) і слабкою - до дофаміну (5000 нм) - Д3 високочутливий до дофаміну (3 нм) і слабо - до нейролептиків (1500 нм) - Д4 невибіркову високочутливий до дофаміну і нейролептиків (3 і 1 нм відповідно). На загальну думку, тільки Д2-дофаміновий рецептор відповідає всім критеріям оцінки рецептора для нейролептиків і опосередковує психотропні, поведінкові ефекти даної групи препаратів. Є відомості і про особливу популяції дофамінових рецепторів (з молюсків), які беруть участь в синаптическом ингибировании [Sakharov, Salanki, 1982].
Слід підкреслити, що уявлення про дофамінових рецепторах, їх класифікації, фізіологічної ролі в мозку і організмі ще не прийняло остаточного форми-накопичення фактів триває і вносить свої корективи. Поряд з поданням про різних популяціях дофамінових рецепторів існує й інша гіпотеза про єдину рецепторною молекулі, яка лише змінює конформацію, з чим і пов`язані різні характеристики взаємодії з агоністами і антагоністами [Snyder, 1981- Borison et al., 1981- Costall, Naylor, 1981 ]. Залишається неясною роль Д1-місць зв`язування.
Хоча остаточне рішення цих проблем на даному етапі важко, вважаємо за доцільне більш глибокий аналіз наявного фактичного матеріалу.
З цією метою ми піддали спеціальному диференційованого дослідження дані ряду авторів [Karobath, 1975- Burt et al., 1976- Hyttel, 1978, 1980 Peroutra et al., 1977- Tran, 1978] про заміщення в гомогенатах мозку радіолігандов 3Н-спіроперідола або галоперидолу, а також мічених альфа 1-і альфа2-адреноблокаторів, блокаторів гістамінових рецепторів різними групами нейролептиків. При цьому визначалися наступні показники.
1. Обчислені lg К, для кожного нейролептика, де К, визначені за формулою Кг = 1С50 / (1 + С1КР) і характеризують активність препаратів в заміщенні радіоліганда в комплексі з рецептором (Д2- альфа 1, альфа2, H1-рецептором). Дані для обчислення Кг взяті з робіт Burtccoa BT. [1976], Hyttel [1978], Seeman [1980].
Таблиця 11. Класифікації і функції дофамінових систем мозку [Zipton et al, 11) 78]

1. Визначено lg Кг нейролептиків по блокаді дофамінчувствітельной аденілатциклази з стриатума мозку, отримані в експериментах нами та іншими авторами [Лаврецька, Балденков, 1978- Greengard, Costa, 1970 Hyttel, 1978].
2. Перші показники зіставлялися з даними по фармакологічної активності нейролептиків в експерименті в клініці. Для цього нами визначено середні ефективні дози кожного препарату (ЕДбс) по блокаді апоморфіновой стереотипии і продовженню гексеналового сну у мишей- обчислений індекс активності як відношення зазначеної дози хлорпромазина до дозі іншого нейролептика (хлорпромазин розглядався як еталонний препарат, його активність дорівнювала 1). Показник антипсихотической активності нейролептиків в клініці визначали як відношення середньодобової дози хлорпромазина при лікуванні гостро і підгостро поточних галлюціонаторно-маячних і афективно-маячні нападів шизофренії до такої ж дозі іншого нейролептического препарату. Для порівняння використовували показник відносної ефективності [Wyatt, 1979], яку автор визначав як дозу нейролептика, відповідну за ефектом 100 мг хлорпромазину при купировании психотичних станів з переважанням галюцинаторно-божевільною симптоматики.
3. Вираховували коефіцієнти кореляції за програмою REGRE в Обчислювальному центрі.

Хоча добова доза препарату дуже наближено характеризує його терапевтичну ефективність, все ж отримані порівняльні дані для великого числа препаратів дозволяють вибудувати нейролептики в ряд по вираженості антипсихотической активності, досить близький до істинного. А зіставлення цих показників з індексами, що характеризують взаємодію нейролептиків з рецепторами, дає важливу інформацію для судження про ступінь зв`язку між цими явищами.
Аналіз отриманих даних про фармакологічної активності препаратів і їх здатності блокувати різні типи рецепторів в мозку вказує, з одного боку, на високу значимість взаємодії нейролептиків з Д2-дофамінових рецептором, а з іншого - на той факт, що далеко не всі сторони дії нейролептиків залежать від цього одного механізму.
За силою антипсихотичної дії і здатності блокувати Д2-рецептори нейролептики чотирьох хімічних груп шикуються в досить близькі за послідовністю ряди, і препарати з найбільш вираженими антипсихотичними властивостями виявляються і найактивнішими блокаторами Д2-рецепторів.

Найбільш активними блокаторами дофамін-чутливої аденілатциклази є нейролептики - похідні тіоксантена. Такі препарати, як флупентиксол, клопентіксол і інші тіоксантени, в однаковій мірі ефективно зв`язуються з Д1- і Д2-рецепторами, а в деяких дослідженнях вони активніші в блокаді Д1-рецепторів, що дозволяє їх вважати специфічними блокаторами дофамін-чутливої аденілатциклази [Hyttel, 1978, 1980, 1983]. Так, константи інгібування специфічного зв`язування мічених 3 Н-флупентиксола з Д1-рецептором і 3Н-галоперидолу з Д2-рецептором для різних препаратів були наступними (нМ):

Досліджуючи наслідки цих відмінностей для фармакологічної активності нейролептиків, Hyttel прийшов до висновку і про особливе спектрі психотропної активності тіоксантенів. Відомо, що в дослідах на тваринах найбільш характерними ефектами нейролептиків є блокада апоморфіновой, амфетамінової стереотипии, здатність викликати каталепсію, що корелює з блокадою Д2-дофамінових рецепторів. Агоністи ГАМК, бензодіазепіни (діазепам) або холінолітики (скополамін), різко пригнічують цю дію нейролептиків - похідних фенотіазину і бутирофенони, але мало змінюють ці ж поведінкові ефекти тіоксантенів. Нейролептики блокують умовну реакцію уникнення та обертальний поведінку, викликане амфетаміном у щурів з одностороннім пошкодженням мозку 6-оксідофаміном. Скополамин послаблює дію галоперидолу і залишає незмінним дію цісфлупентіксола. Таким чином, застосування холінолітики дозволяє розділити групи препаратів, що блокують тільки Д2-рецептори або одночасно Д1 і Д2-рецептори.
Крім цього, виявлено відмінності в ефектах хронічного введення зазначених груп нейролептиків. При тривалому введенні нейролептиків мишам (протягом 12 днів) у них розвивається гіперчутливість до амфетамінів і апоморфіну і толерантність до нейролептическим препаратів. Тіоксантени в значно меншій мірі викликають розвиток толерантності, ніж фенотіазини і бутирофенони. У цих експериментах не вдається отримати перехресної толерантності до флупентиксол шляхом тривалого попереднього введення тваринам флуфеназину, галоперидолу або пімозиду. І навпаки, легко розвивається перехресна толерантність в разі хронічного введення будь-якого з останніх нейролептических препаратів.

Таким чином, вже зараз можна говорити про те, що взаємодія з Д1-дофампновим рецептором залишається небайдужим для спектра фармакологічної активності нейролептических препаратів-воно привносить деякі важливі особливості в профіль психотропної активності тіоксантенів. На їх основі можна припустити, що тіоксантени менш інших нейролептиків здатні індукувати таке серйозне ускладнення тривалої терапії, як пізня дискінезія. Навпаки, їх можна застосовувати для лікування пізньої дискінезії. У разі лікування екстрапірамідних побічних розладів холинолитическими препаратами, останні в меншій мірі повинні ослаблювати антипсихотичний дію тіоксантенів, в той час як антипсихотичний ефект інших груп нейролептических препаратів може ними істотно нівелюватися. Це дає підстави рекомендувати переважне застосування похідних тіоксантена в разі розвитку серйозних нейролептических екстрапірамідних порушень, що вимагають застосування холінолітиків.
Робиться спроба пов`язати вплив на Д1-рецептори з характером побічної дії нейролептиків. Аналіз наявного клінічного і експериментального матеріалу свідчить про достатню складність цієї зв`язку, якщо така існує. З одного боку, нейролептики, які не викликають побічних екстрапірамідних порушень (похідні бензаміди, дібензодіазепіна), одночасно і не блокують дофамін-чутливу аденілатциклазу і кальмодулін. У той же час не існує прямої залежності між силою блокуючого дії на дофамін-чутливу аденілатциклазу і виразністю побічних екстрапірамідних проявів в рядах нейролептиків - бутірофепонов і фенотіазинів, які найбільш часто викликають ці побічні розлади.
Саме такий детальний фармакологічний аналіз дозволяє констатувати неясність фізіологічної ролі Д1-місць зв`язування як в регуляції функцій ЦНС, так і в механізмах розвитку різних ефектів нейролептичних препаратів. Подальші дослідження повинні остаточно уточнити роль кожного з місць зв`язування з агоністами і антагоністами дофаміну в реалізації основних (антипсихотичних) і побічних (екстрапірамідних, пролактінстімулірующіх і ін.) Ефектів нейролептичних засобів. При цьому важливо мати на увазі, що нейролептики блокують не тільки постсинаптичні дофамінові рецептори, але також і пресинаптические ауторецептори, які регулюють вивільнення дофаміну з пресинаптичного нервового закінчення і його синтез. Спеціальними дослідженнями виявлено, що нейролептики в низьких концентраціях (нижче 100 нМ) блокують ауторецептори і при цьому істотно збільшують стимульоване вивільнення 3Н-дофаміну [Miller, Freidhof`f, 1979]. Однак високі дози нейролептиків (понад 100 нМ) пригнічують вивільнення дофаміну з зрізів стриатума. Останній ефект препаратів може бути пов`язаний з блокадою входу Са 2+, необхідного для вивільнення медіатора.
Серйозні розбіжності в спектрі дії типових і атипових нейролептиків змушують шукати причини цього і на молекулярному рівні. Відповідно до однієї точки зору, атипові нейролептики (клозапін, тіоридазин, сульпірид) надають переважне вплив на пресинаптичні дофамінові рецептори, а типові - на постсинаптичні Д2-рецептори [Kendler et al., 1982- O&rsquo-Connor, Brown, 1982].
Відповідно до іншої точки зору, атипові нейролептики не блокують або блокують слабо Д2-дофамінові рецептори стриатума, але в більшій мірі надають блокуючу дію на Д2-дофамінові рецептори в лімбічної і мезокортикальної областях мозку. Було також показано, що сульпірид нездатний заміщати мічені галоперидол і спіперон як в нігростріатной, так і в лімбічної дофаминовой системі. У той же час похідні бензаміди перевершують в 100-500 разів галоперидол при зміщенні з місць зв`язування типового нейролептика флупентиксола, який на відміну від інших препаратів з високою ефективністю блокує дофамін-чутливу аденілатциклазу. Аналіз цих експериментальних даних дозволяє припускати ще більшу різноманітність дофамінових рецепторів для нейролептиків. Можна думати, що існують різні місця зв`язування для галоперидолу, флупентиксола і сульпірид [Hyttel, 1980, 1983 Borison et al., 1981- Costall, Naylor, 1981].
Слід також зазначити, що дофамінові рецептори є не тільки в мозку, а й на периферії. Дофамін стимулює рецептори в гладких м`язах судин (ниркових, мезентеріальних) і опосередковує вазодилатацию. Друга група периферичних дофамінових рецепторів розташована в симпатичних гангліях і пригнічує гангліонарний проведення. Третя група знаходиться в пресинаптичних закінченнях симпатичних нервів і пригнічує вивільнення медіатора. Поки не ясно, які характеристики цих дофамінових рецепторів, схожі вони з рецепторами мозку і як вони взаємодіють з нейролептическими препаратами.

Вплив нейролептиків на секрецію пролактину

Особливий інтерес викликає опосередковане дофаміновими рецепторами вплив нейролептиків на секрецію пролактину. Відомо ,, що секреція пролактину у ссавців знаходиться під сильним інгібуючим контролем центральної нервової системи, що не поширюється на інші гормони передньої долі гіпофіза [Meites, Clemens, 1972- Halbreich et al., 1978- Meltzer et al., 1978- Merali, Lapierre , 1981].

Є неідентифікованих пролактин інгібуючий фактор (ПІФ), який виділяється в портальні судини серединної височини мозку. Не виключено, що ПІФ - це сам дофамін.
Мал. 3. Вплив нейролептика флуфеназин-деканоата (ФД) на секрецію пролактину у хворих чоловіків і жінок [Merali, Lapierre, 1981]
1-Рlt; 0,05 (різниця з контролем);

1. - Рlt; 0,05 (різниця між і S)

З іншого боку, можливо, що дофамін здійснює своє інгібуючий вплив за посередництвом спеціальної речовини, яким і є ПІФ.
Нейролептики, блокуючи дофамінові рецептори тубер-інфундібулярной області, підсилюють синтез пролактину. Наслідком цього є відоме в клініці побічна дія нейролептиків - галакторея. Порівняльні фармакологічні дослідження різних груп нейролептиків дозволили зробити ряд важливих спостережень.

1. Всі нейролептики, що володіють вираженою антипсихотической активністю, незалежно від хімічної структури посилюють синтез пролактину. Неактивні або малоактивні аналоги (наприклад, промазин) не роблять такого стимулюючого дії.
2. Є досить чітка кореляція між виразністю антипсихотичної дії нейролептиків та їх впливом на синтез пролактину (коефіцієнт кореляції 0,86, Р = 99%).
3. Рівень пролактину в плазмі добре відображає тривалість дії нейролептиків, що особливо чітко показано на прикладі нейролептиків продовженого дії (рис. 3).
4. Атипові нейролептики, які проявляють виражені антипсихотичні властивості і не викликають побічних екстрапірамідних ефектів, в той же час стимулюють секрецію пролактину.

1. Інші психотропні препарати (літій, транквілізатори - бензодіазепіни, трициклічні антидепресанти, антипаркинсонические кошти) не впливають на секрецію пролактину.

Ці дані, отримані в експерименті і клініці, дають підстави вважати, що дофаміновий рецептор, опосредующий антипсихотичний дію нейролептиків, і рецептор, який бере участь в регуляції синтезу пролактину, ідентичні, в той час як дофаміновий рецептор системи відрізняється від них. Однак цей висновок не остаточний Дослідження за допомогою агоніста дофаміну SKF 38393 показали, що він не змінює рівень пролактину. Мабуть, потрібні подальші пошуки в цьому напрямку з використанням ряду агоністів і антагоністів дофаміну для виявлення особливостей їх зв`язування з рецепторами в різних дофамінових системах [Setler et al, 1978- Remy, Martin, 1980].